Con motivo del Congreso Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), que se celebra en en Orlando (Florida), AstraZeneca ha presentado los resultados positivos del ensayo de Fase III Aegean.
La conclusión es que el tratamiento con Imfinzi (durvalumab), tanto en combinación con quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía como en monoterapia adyuvante después de la cirugía en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable (IIA-IIIB), condujo a una mejora estadística y clínicamente significativa de la supervivencia libre de eventos (SLE) frente a la quimioterapia neoadyuvante sola seguida de cirugía.
Además, la combinación de durvalumab y quimioterapia neoadyuvante también demostró una mejora estadísticamente significativa en la respuesta patológica completa, un objetivo primario dual, en comparación con la quimioterapia neoadyuvante sola, en un análisis interino comunicado previamente. El análisis final fue consistente con estos resultados positivos anunciados con anterioridad.
Alta reducción del riesgo de recurrencia
En un análisis interino planificado de la SLE, los pacientes tratados con el régimen basado en durvalumab antes y después de la cirugía mostraron una reducción del 32 por ciento del riesgo de recurrencia, eventos de progresión o muerte frente a la quimioterapia sola.
En un análisis final de la RPC, el tratamiento con durvalumab más quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía dio lugar a una tasa de RPC de 17,2 por ciento frente al 4,3 por ciento para los pacientes tratados únicamente con quimioterapia neoadyuvante. El ensayo continuará según lo previsto para evaluar objetivos secundarios clave, como la SLE y la supervivencia global (SG).
Los expertos, optimistas
Mariano Provencio, presidente del Grupo Español con Pacientes con Cáncer (GECP) y jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda en Madrid, afirma que «en la actualidad, muchos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable experimentan recurrencia de la enfermedad y con no muy buenos resultados. Añadir durvalumab antes y después de la intervención quirúrgica tiene el potencial de convertirse en un enfoque combinado vertebrador que podría aumentar significativamente las posibilidades de curación«.
Por su parte, Susan Galbraith, vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, declara que «el ensayo Aegean muestra que este novedoso régimen basado en durvalumab mejoró significativamente los resultados, validando aún más la importancia de trasladar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de pulmón a estadios más tempranos de la enfermedad, en los que los pacientes tienen mayor potencial de curación”.
Asimismo, Ramón Mel, director de Oncología de AstraZeneca España, apunta que “añadir durvalumab a la quimioterapia neoadyuvante fue coherente con el perfil conocido de esta combinación y no comprometió la capacidad de los pacientes para completar la intervención quirúrgica en comparación con la quimioterapia sola”.
De los pacientes tratados con el régimen basado en durvalumab, el 77,6 por ciento completaron la cirugía en comparación con 76,7 por ciento de los tratados sólo con quimioterapia. Se produjeron acontecimientos adversos de cualquier causa de grado 3/4 en el 42,3 por ciento de los pacientes tratados con el régimen basado en durvalumab frente a 43,4 por ciento en el caso de la quimioterapia sola.
70 presentaciones
Durante el congreso de la AACR se han dado a conocer datos de 70 presentaciones, incluidas ocho presentaciones orales, y las primeras divulgaciones de datos preclínicos para cinco nuevas moléculas basadas en Anticuerpos Inmunoconjugados (Antibody-Drug Conjugate, ADC), Terapia Celular y Epigenética desarrolladas por las plataformas científicas de AstraZeneca.
Otros ADCs
Así, dos presentaciones orales muestran los primeros resultados preclínicos y traslacionales para AZD9592, un ADC biespecífico diseñado para administrar quimioterapia en las células cancerosas unido a un inhibidor de la topoisomerasa 1 (TOP1i) utilizando la tecnología de enlaces patentada de la compañía.
De esta forma, AZD9592 se une a dos controladores oncogénicos conocidos: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de transición mesenquimal-epitelial (cMET). Estos dos impulsores oncogénicos a menudo se expresan en tumores sólidos, incluidos el CPNM y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
Este es el primer ADC biespecífico de la compañía que llega a la fase clínica y muestra un perfil prometedor de eficacia y seguridad en modelos preclínicos, con evidencia de muerte de células tumorales dependientes del daño del ADN como mecanismo de acción.
Además, se presentan los primeros resultados preclínicos para otro ADC, AZD5335, un prometedor candidato terapéutico para el tratamiento de ciertos cánceres de ovario. Este ADC está formado por un anticuerpo dirigido al receptor de folato alfa (FRα) unido a un inhibidor de la topoisomerasa (TOP1i) patentado.
Se informa de una respuesta antitumoral robusta en modelos preclínicos que expresan FRα que son resistentes a otro ADC con FRα con un enlazador inhibidor de microtúbulos. Además, AZD5335 muestra actividad en modelos con niveles altos o bajos de la expresión diana detectada por patología computacional.
Los datos preclínicos de AZD8205, un ADC dirigido a B7-H4, también se presentan como monoterapia y en combinación con el inhibidor selectivo PARP-1, AZD5305. La robusta actividad antitumoral es evidente en modelos preclínicos en múltiples tipos de tumores B7-H4 positivos, incluidos los tumores de ovario y colangiocarcinoma, con una terapia combinada que tiene como resultado una mayor actividad antitumoral que la monoterapia.
Terapias celulares (CAR-T) en tumores sólidos
En terapia celular, se presentan los primeros datos clínicos para C-CAR031, una nueva terapia CAR-T con receptor de antígeno quimérico Glypican 3 (GPC3) dirigidas contra el receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), que se está investigando para el cáncer de hígado. Los primeros resultados muestran que es bien tolerado con una actividad antitumoral prometedora observada con respuestas objetivas en varios pacientes hasta la fecha.
El CAR-T se basa en AZD5851, una nueva terapia celular que fue diseñada por AstraZeneca, y está siendo desarrollada y fabricada por el Cellular Bioscience Medicine group (CBMG). El blindaje TGFβ de AstraZeneca está diseñado para resistir el microambiente tumoral inmunosupresor y mejorar la eficacia potencial de los CAR-T en tumores sólidos.
Se comparten además los primeros datos preclínicos de AZD0754, un nuevo CAR-T con TGFβ blindado dirigido a STEAP2, una proteína comúnmente sobreexpresada en el cáncer de próstata. Esta es la primera terapia celular diseñada, fabricada y desarrollada por AstraZeneca. La presentación muestra datos de seguridad preclínicos alentadores y apoya el desarrollo clínico futuro de esta posible terapia CAR-T, primera de su clase.
Terapia epigenética
La terapia epigenética es una de las seis áreas científicas centrales de enfoque de la farmacáutica. Esta modalidad es la última incorporación a la cartera de la compañía, que está diseñada para atacar el cáncer desde múltiples ángulos y redefinir los resultados para pacientes con altas necesidades no cubiertas.
En AACR se presentan los primeros datos preclínicos para la nueva molécula epigenética principal, AZ-PRMT5i-1, un potente inhibidor de metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) selectivo de PRMT5 con actividad antitumoral en tumores con supresión de MTAP.
La pérdida del gen de la MTAP ocurre en aproximadamente el 15 por ciento de todos los cánceres, lo que brinda la oportunidad de utilizar una estrategia de selección de biomarcadores y también preservar el tejido sano. Los resultados preclínicos demuestran selectividad MTAP y prometedora actividad antitumoral.
