Más de una década ha costado a los investigadores encontrar un nuevo avance eficaz en el abordaje del carcinoma hepatocelular (CHC). Una vez demostrada su eficacia, el Ministerio de Sanidad ha dado luz verde a la financiación de la combinación de Tecentriq® (atezolizumab) más Avastin (bevacizumab) como tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable que no han recibido terapia sistémica previa. El CHC no resecable sigue teniendo un mal pronóstico y una tasa de supervivencia a un año de menos del 50 por ciento después del diagnóstico.
En este contexto, esta nueva combinación supone un cambio de paradigma en el abordaje del tumor, que representa el 90 por ciento de los casos de cáncer de hígado. El uso de esta terapia está avalado por la evidencia científica del estudio en fase III IMbrave150. Un estudio cuyos resultados ha calificado Javier Sastre de muy positivos en múltiples aspectos. “El aspecto más importante es el incremento de la supervivencia global. De tal forma que los tiempos de supervivencia que se obtenían con sorafenib, estaban en torno a los 12 ó 13 meses, y vamos a pasar a una media de supervivencia cercana a los 20 meses. Esto quiere decir que un porcentaje importante de pacientes van a sobrevivir más de dos años. De hecho al año y medio, se estima que el 52 por ciento de los pacientes con Tecentriq®+ Avastin van a estar vivos frente a sólo el 40 por ciento de los pacientes que estaban con sorafenib”, ha explicado el oncólogo del Hospital Clínico San Carlos.
Nexavar® (sorafenib), un inhibidor de la tirosina quinasa, ha sido hasta la fecha, el primer tratamiento sistémico con beneficio en la supervivencia de los pacientes con cáncer de hígado avanzado, lo que le convirtió en el estándar de tratamiento en primera línea. Con esta nueva combinación, Avastin, además de su acción antiangiogénica ya establecida, puede potenciar la capacidad de Tecentriq® para restablecer la inmunidad contra el cáncer, inhibiendo la inmunosupresión relacionada con VEGF, promoviendo la infiltración tumoral de células T y activando las respuestas de células T frente a antígenos tumorales.
Para Sastre, esta nueva estrategia terapéutica abre una nueva puerta a la inmunoterapia en el abordaje de este tumor agresivo con opciones de tratamiento muy limitadas. “Estamos iniciándonos en el conocimiento de cómo es ese microambiente tumoral, cual es la relación que existe entre las células inmunológicas y las células tumorales, y qué determina que los linfocitos actúen o no actúen frente a la células tumorales. Estos fármacos que llamamos inhibidores de los puntos de control inmunológicos no son más que la punta del iceberg de lo que en un futuro va a llegar”, ha añadido.
“Estos fármacos que llamamos inhibidores de los puntos de control inmunológicos no son más que la punta del iceberg de lo que en un futuro va a llegar”
Javier Sastre, del servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos
José Luis Calleja, jefe de Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario Puerta de Hierro ha explicado que el carcinoma hepatocelular es un tumor de incidencia creciente, con una extremada letalidad y que afecta de manera muy significativa a la vida de los pacientes. “A pesar de que algunos de sus factores de riesgo están disminuyendo, como es el caso de las hepatitis virales, otros, como la enfermedad hepática metabólica, el hígado graso, está en creciente incidencia y eso hace que crezca el número de diagnósticos de este tumor año tras año en todo Occidente y también en España”, ha subrayado Calleja.
Sin embargo, hay que aclarar que no todos los enfermos diagnosticados con CHC pueden ser candidatos a recibir esta terapia. “Los pacientes que tienen una muy mala reserva funcional hepática y están en estadios funcionales muy avanzados, no serán candidatos. Los que tienen enfermedades autoinmunes, que requieren tratamiento sistémico para tener frenada su inmunidad tampoco serán buenos candidatos, los trasplantados tampoco o los que tengan síndrome de inmunodeficiencia adquirida”, ha querido puntualizar el oncólogo Javier Sastre.
Autorización y financiación del tratamiento
La autorización y financiación del tratamiento se ha basado en los resultados del estudio de fase III ya mencionado anteriormente, IMbrave150, que mostró que Tecentriq® en combinación con Avastin redujo el riesgo de muerte (supervivencia general [SG]) en un 42 por ciento y el riesgo de empeoramiento de la enfermedad o muerte (supervivencia libre de progresión [SLP]) en un 41 por ciento, en comparación con sorafenib. Es el primer estudio de inmunoterapia contra el cáncer de fase III que muestra una mejora tanto en la SG como en la SLP en personas con CHC irresecable en comparación con Nexavar®.
Los resultados, tal y como señala Javier Sastre, muestran, que tras seis meses de tratamiento, solo el 37 por ciento de los pacientes tratados con sorafenib estaban con un control adecuado del tumor frente al 54 por ciento de los que recibieron atezolizumab + bevacizumab. “El tratamiento con inmunoterapia y antiangiogénico obtuvo una reducción significativa del tumor en casi el 30 por ciento de los pacientes tratados frente a solo el 12 por ciento de los tratados con sorafenib”, ha añadido. Es decir, este abordaje no sólo incrementa la supervivencia libre de progresión, si no que consigue disminuir la cantidad de tumor, un beneficio que redunda en todos los aspectos. “Esto va muchas veces acompañado de un mejor control sintomático de los pacientes, pero además, va a abrir la puerta a que hagamos estudios futuros en etapas más precoces de la enfermedad, y es que esta tasa de respuesta puede servirnos, por ejemplo, como terapia puente para pacientes que están a la espera de un trasplante”, ha señalado el oncólogo.
Combinación terapéutica con menos toxicidad y más calidad de vida
En el desarrollo nuevas terapias oncológicas, si se suman fármacos, normalmente se suman toxicidades, sin embargo en esta combinación ha ocurrido lo contrario, “hemos sumado a la antiangiogénesis la inmunoterapia, y nos encontramos con una combinación que produce menos toxicidad que los inhibidores tirosina quinasa“, aclara Javier Sastre. Esta reducción de la toxicidad, es muy relevante para el paciente al impactar en su calidad de vida.
“Esta combinación produce sobre todo aspectos de toxicidad que el paciente prácticamente no percibe, como es la hipertensión, como son los incrementos de transaminasas, la proteinuria…etc. Aspectos que el paciente no nota nada, solo lo vemos los médicos en los análisis. Mientras que los inhibidores tirosina quinasa con frecuencia producen diarreas, síndrome mano-pie, astenia, pérdida de peso… algo que sí es percibido por el paciente. Y esto ha llevado a que los análisis de cuestionarios de calidad de vida que se realizaban dentro del estudio han arrojado que realmente la calidad de vida percibida por los pacientes en tratamiento con esta combinación, es superior y más mantenida en el tiempo que la de los pacientes que estaban en tratamiento con sorafenib”, ha resaltado Sastre.
“El ensayo demuestra que, en los pacientes que tienen cirrosis compensada y cáncer avanzado, la nueva combinación debe ser el tratamiento de elección en el momento actual”
José Luis Calleja, jefe de Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario Puerta de Hierro
En esta línea, para José Luis Calleja, “los resultados demuestran la superioridad de la combinación Tecentriq® más Avastin sobre el tratamiento utilizado hasta ahora. Además de una mayor eficacia, los datos muestran una mejor tolerancia al tratamiento, lo que redunda en una mejora de la calidad de vida de los pacientes, que es uno de los beneficios que el profesional espera del tratamiento. Se trata de un ensayo con un número de participantes muy importante, que incluye pacientes con etiologías diferentes y que demuestra que, en los que tienen cirrosis compensada y cáncer avanzado, la nueva combinación debe ser el tratamiento de elección en el momento actual”.
España, partícipe en el desarrollo clínico de la terapia
En el estudio IMbrave150 participaron cinco centros españoles y se trataron un total de once pacientes. En este sentido, tras la finalización de este ensayo pivotal, se inició a nivel nacional el estudio ATHECA para analizar con más profundidad aspectos de la toxicidad, actividad y realizar estudios adicionales como el potencial de la radiómica y así poder predecir la respuesta al tratamiento con dicha pauta en pacientes locales.
En el nuevo estudio ATHECA, desarrollado a nivel nacional, se han incluido ya más de 25 centros españoles distribuidos por toda la geografía y cuenta, por el momento, con más de cien pacientes que están actualmente en evaluación.
Además, ATHECA persigue encontrar biomarcadores de la enfermedad. “Sabemos que esto marca la posibilidad de una mayor eficiencia terapéutica, encontrar qué pacientes son los que más se van a beneficiar, y cuales no, para evitarles a uno un tratamiento innecesario y aplicar terapias más eficaces, consiguiendo rentabilizar al máximo el gasto farmacéutico que se hace en los hospitales. Hasta ahora no tenemos biomarcadores y se va a estudiar”, ha destacado Javier Sastre.
La combinación de atezolizumab más bevacizumab ha sido considerada como el estándar de tratamiento de primera línea para el CHC irresecable en las guías de las principales sociedades americanas implicadas en el tratamiento de este tumor, entre ellas, la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD). En Europa, lo incorporaron durante 2021 y 2022 las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y la Sociedad Europea para el Estudio del Hígado (EASL).
