“Las terapias de células T con receptores de antígenos quiméricos (chimeric antigen receptor, CAR) han demostrado ser muy efectivas en el contexto de los tumores líquidos, pero hasta ahora no se han obtenido grandes respuestas en el entorno de tumor sólido”. Con estas palabras, Jesús García Foncillas, jefe del Servicio de Oncología Médica de la Fundación Jiménez Díaz, abordaba la incógnita de la aplicación de estas novedosas terapias más allá de la Oncohematología durante su exposición en la jornada BIO19, organizada por la Fundación ECO.
Y es que, según el experto, los resultados en etapas iniciales que se están realizando con terapias CAR-T en el entorno de los tumores sólidos no están arrojando una evidencia tan clara como sí lo han hecho en los tumores líquidos. Y es que, estas terapias, se encuentran con dificultades cuando se enfrentan a estos tipos de cáncer. En concreto, estas CAR-T pueden tener dificultades para hacer frente a la heterogeneidad de las células tumorales y la pérdida de antígenos; o pueden sucumbir al microambiente tumoral inmunosupresor y metabólicamente hostil. Por ello, tal como apuntó García Foncillas, “las respuestas en tumores sólidos son pobres y poco duraderas”.
A su juicio, el siguiente paso para que estas terapias puedan arrojar respuestas en sólidos, es modificar la estructura de las mismas para poder acabar con las barreras mencionadas. En este sentido, apuntó a una nueva línea de inmunoterapia, las denominadas terapias de células TCR modificadas (TRuC) que, dijo “abre nuevas pistas en inmunoterapia para tumores sólidos”.
Un estudio preclínico, desarrollado por la compañía TCR2 Therapeutics que comparaba células CD19-TRuC -T con células CD19-CAR-T, mostró que las células TRuC -T mataban de forma más potente las células tumorales mientras liberaban menos citoquinas in vitro. También activaron una señalización TCR más fuerte que las respectivas células CD19-CAR-T. Además, mostraron una actividad antitumoral estadísticamente significativa mayor.
El candidato de células TRuC-T más avanzado en la actualidad es el TC-210, que se dirige a tumores sólidos positivos a mesotelina. Si bien su expresión en tejidos normales es baja, la mesotelina está altamente expresada en muchos tumores sólidos. La sobreexpresión de mesotelina también se ha correlacionado con un peor pronóstico en ciertos tipos de cáncer y desempeña un papel en la tumorigénesis.
De hecho, la compañía ya ha iniciado un estudio de Fase 1/2 para cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario, mesotelioma pleural/peritoneal maligno y colangiocarcinoma.
La “debilidad” de las CAR-T en sólidos
Durante la última edición del Congreso Americano de Oncología (ASCO), los oncólogos avanzaron la situación actual de las terapias CAR-T en el contexto de los tumores sólidos. Como indicó a esta publicación el jefe del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, Luis Paz-Ares, actualmente se están buscando nuevas modalidades de inmunoterapia de base celular centradas en CAR-T y TILLS. El oncólogo adelantó que aunque que estas estrategias ya se están empezando a estudiar en este tipo de cánceres, eso sí, en estadios muy iniciales, y “no hay datos aún”. A su juicio, todavía habrá que esperar algún tiempo para consolidar y adelantar datos en este tipo de tumor.
No fue el único experto en trazar este camino. El mensaje en el cónclave mundial fue que todavía queda mucho por avanzar en el terreno de la terapia celular. La realidad es que las CAR-T no están dando resultados muy débiles a diferencia de las neoplasias hematológicas donde este terreno tiene unas perspectivas enormes.
¿Cuál es el papel del microambiente en los tumores?
Los avances en inmunoterapia se basan en el descubrimiento de cómo la respuesta inmunológica es controlada por los tumores, para que no los elimine como agentes externos al cuerpo. Ese conocimiento es relativamente escaso. ¿Qué ocurre exactamente en los microambientes tumorales?
Los grandes avances que se han producido están basados en dos o tres observaciones significativas, como el descubrimiento de los inhibidores del checkpoint: PD1 y PDL-, etc. Esos descubrimientos tienen que expandirse y profundizarse y tenemos que estudiar más los fenómenos que ocurren a nivel de microambiente. “En la inmunoterapia estamos al comienzo; el consenso es que se tiene que estudiar, analizando el microambiente tumoral. La sangre no es suficiente como para poder descubrir estos mecanismos moleculares que nos permitan entender por qué ciertos pacientes responden y por qué otros no lo hacen, o pacientes que inicialmente responden y que desarrollan resistencias”, explicó a GM en el BIO18, el director del Departamento de Patología Molecular Traslacional del MD Anderson Cancer Center de Houston, Ignacio Wistuba.
El papel del microambiente inmune tanto intratumoral como en las zonas peritumorales genera mucha información para poder elegir diferentes estrategias terapéuticas en el campo de la inmunoterapia. Sin embargo, realizar un perfil inmunológico desde el punto de vista del laboratorio no es tarea fácil y requiere de un trabajo multidisciplinar.
En este sentido, el experto considera que hay que destacar que la respuesta inmune es dinámica en el microambiente del tumor. Además, los mecanismos de resistencia a los tratamientos se reflejarán durante el tratamiento dentro del tejido tumoral. A juicio de Witsuba, hay que implementar técnicas lo más informativas posibles para poder rentabilizar las muestras pequeñas, por ejemplo, el multiplexado de marcadores. Teniendo en cuenta estas premisas, es probable que en las biopsias longitudinales se pueda encontrar nuevas hipótesis, nuevos paradigmas en inmuno-oncología que luego podrán quizás trasladarse a otros escenarios como puede ser el uso de biopsia líquida como una fuente menos invasiva de donde obtener esa información.
