Eli Lilly anuncia resultados positivos del estudio de fase 3 Trailblazer-ALZ 2 que muestran que donanemab redujo significativamente la progresión del deterioro cognitivo y funcional en personas con síntomas tempranos de la enfermedad de Alzheimer.
Donanemab cumplió con el objetivo principal de cambio desde el estado basal hasta los 18 meses en la Escala Integrada de Evaluación de la enfermedad de Alzheimer (iADRS, por sus siglas en inglés), que permite valorar la cognición y la ejecución de actividades de la vida diaria, tales como administrar las finanzas, conducir, participar en actividades de ocio y conversar sobre eventos cotidianos.
En base a estos resultados, Lilly trabajará con la FDA y otras entidades reguladoras a nivel global para obtener la aprobación del fármaco en el menor tiempo posible.
Proteína tau
Trailblazer-ALZ 2, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, evaluó la seguridad y la eficacia de donanemab, un tratamiento aún en fase de investigación dirigido a la eliminación de la placa amiloide. El estudio, cuyos resultados completos se presentarán en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en julio de 2023, reclutó a personas con síntomas tempranos de Alzheimer que presentaban deterioro cognitivo ligero (DCL) y demencia leve, en las que se había confirmado esta neuropatología. Los participantes terminaban su ciclo de tratamiento con donanemab una vez alcanzado un nivel preespecificado de eliminación de la placa amiloide en el cerebro.
Los participantes fueron estratificados por su nivel de proteína tau, un biomarcador predictivo para la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La población en la que se evaluó el objetivo primario del estudio estaba compuesta por personas con un nivel intermedio de tau y síntomas clínicos de la enfermedad. En esta población, la escala iADRS mostró un retraso en el deterioro cognitivo del 35 por ciento, y uno de los objetivos secundarios más relevantes, concretamente, mediante la utilización de la escala de Valoración Clínica de Demencia o CDR-SB, por sus siglas en inglés, mostró una reducción en la progresión del 36 por ciento en esta misma variable tras 18 meses de tratamiento.
A su vez, diversos análisis secundarios adicionales reflejaron que el 47 por ciento de los participantes tratados con donanemab no mostraron un empeoramiento en la CDR-SB, una medida clave para evaluar la progresión de la gravedad de la enfermedad en un año, en comparación con el 29 por ciento de los participantes con placebo.
El 52 por ciento de los participantes completó su ciclo de tratamiento en un año y el 72 por ciento en 18 meses, tras lograr la eliminación de la placa amiloide.
Los pacientes que recibieron donanemab tuvieron un 40 por ciento menos de progresión en el deterioro en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria a los 18 meses. Además, estos pacientes presentaron un 39 por ciento menos de riesgo de progresar a la siguiente etapa de la enfermedad en comparación con los que recibieron placebo.
Mecanismos básicos
“Durante los últimos 20 años, los científicos de Lilly han abierto nuevos caminos en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer al dilucidar los mecanismos básicos de su patología y desarrollar herramientas de neuroimagen y biomarcadores sanguíneos para rastrear la enfermedad”, explica Daniel Skovronsky, director científico y médico de Lilly y presidente de Lilly Research Laboratories.
“Se trata del primer ensayo de fase 3 de cualquier medicamento en investigación para la enfermedad de Alzheimer que demuestra una reducción en la progresión del 35 por ciento en el deterioro clínico y funcional”.
Por otro lado, también se incluyó a un número menor de personas con niveles altos de tau al inicio del estudio, lo que representa una etapa más avanzada en la progresión de la enfermedad. Debido a que se preveía que estos participantes presentarían un deterioro clínico más rápido y responderían menos al tratamiento, la población objetivo del estudio fueron los pacientes con unos niveles intermedios de tau. Los participantes con niveles altos de tau fueron agrupados con la población con un nivel intermedio de tau en un análisis primario adicional de todos los participantes inscritos. En esta población combinada, donanemab también demostró resultados positivos significativos en todos los criterios de valoración clínicos, con CDR-SB e iADRS, mostrando un retraso del deterioro clínico de un 29 por ciento y un 22 por ciento, respectivamente.
Efectos secundarios
Las anormalidades de las imágenes relacionadas con amiloide (ARIA) son los efectos secundarios más comunes. En el grupo general de tratamiento con donanemab, en el 24 por ciento de los participantes tratados se observó ARIA-E, y el 6,1 por ciento experimentó ARIA-E sintomático. En el 31,4 por ciento del grupo de donanemab se produjo AIRA-H y en el grupo de placebo fue de un 13,6 por ciento. La mayoría de los casos de ARIA fueron de leves a moderados y se resolvieron o estabilizaron con un manejo adecuado.
En este estudio, la incidencia de ARIA graves fue del 1,6 por ciento, incluidos dos participantes cuya muerte se atribuyó a este efecto adverso y un tercer participante que murió por causas relacionadas con un episodio de ARIA grave. Así mismo, se produjeron reacciones relacionadas con la administración del tratamiento en el 8,7 por ciento de los participantes, siendo la mayoría de ellas de gravedad leve a moderada.
“Nos sentimos especialmente motivados por los beneficios clínicos potenciales que puede proporcionar donanemab para las personas con enfermedad de Alzhéimer, aunque, como muchos tratamientos efectivos para enfermedades debilitantes y mortales, existen riesgos asociados que pueden ser graves y potencialmente mortales”, explica Mark Mintun, vicepresidente del área terapéutica de dolor y neurodegeneración de Eli Lilly, y presidente de Avid Radiopharmaceuticals.
“Estos resultados sugieren que las personas en la etapa temprana de la enfermedad podrían beneficiarse más de las terapias dirigidas de eliminación del amiloide”, afirma Mintun.
Además de retrasar el deterioro cognitivo y funcional en el estudio, donanemab produjo reducciones significativas en los niveles de placa amiloide cerebral evidenciadas incluso a los 6 meses de iniciar el tratamiento, como se observó mediante tomografía por emisión de positrones (PET) cerebral de amiloide.
Resultados principales del estudio
En la población con un nivel intermedio de tau, las características iniciales fueron similares a las de otros estudios contemporáneos en fases tempranas. En consecuencia, el brazo de placebo progresó como se esperaba (progresión en iADRS y CRD-SB de 9,3 y 1,9 puntos respectivamente tras 18 meses). Los análisis preespecificados utilizaron métodos estadísticos estándar, incluido el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) y los análisis de spline cúbico natural (NCS), con resultados similares en ambos métodos.
En la población agrupada con niveles intermedios y altos de tau, la puntuación inicial del MMSE fue de 22,3 y el grupo de placebo mostró una mayor progresión de la enfermedad en comparación con la población con niveles intermedios de tau (empeoramiento en iADRS y CDR-SB de 13,1 y 2,4 puntos respectivamente tras 18 meses).
