La inmunoterapia ha proporcionado importantes avances en el tratamiento del cáncer de pulmón (CP) en los últimos años. En este sentido, se estima que el 20 por ciento de los pacientes que sufren esta patología responden a los tratamientos inmunoterapéuticos. Actualmente, esta terapia está aprobada para segundas líneas de tratamiento, aunque ya hay estudios en marcha para lograr su indicación en primera línea.
Aparte de los esfuerzos para mejorar y ampliar su eficacia, los expertos están intentando detectar a aquellos pacientes que se pueden beneficiar realmente de ella. Ahora, científicos del grupo de investigación en Genes y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han dado un importante paso al identificar mutaciones inactivadoras en un gen que codifica para una proteína del complejo de histocompatibilidad HLA-I, involucrado en la respuesta inmunológica y que puede condicionar la respuesta de los pacientes de cáncer de pulmón a los nuevos tratamientos con inmunoterapia.
Como explica Montse Sánchez-Céspedes, experta del Idibell, los investigadores comprobaron, tanto en modelos de xenografts como en un panel de muestras de cáncer de pulmón de 14 pacientes sometidos a inmunoterapia que “la frecuencia de mutaciones del gen B2M en cáncer de pulmón es de un 6-8 por ciento” y que en aquellos pacientes que expresaban elevados niveles de la proteína codificada por este gen la respuesta a la terapia era superior.
Asimismo, los investigadores demostraron que la reintroducción de este gen en líneas celulares que eran deficientes en B2M restablece el funcionamiento del complejo HLA-I. Sánchez-Céspedes señala que “este complejo es esencial porque es el que presenta el antígeno al sistema inmune y se encarga de reclutar a los linfocitos CD8 para destruir a las células tumorales”. Estos resultados, por tanto, explicarían por qué la inmunoterapia no funciona en pacientes con el gen inactivado. Esta experta comenta que el complejo HLA-I está formado por dos proteínas: B2M y HLA. “Cuando no hay B2M, la otra proteína no está recubriendo la membrana celular y, por tanto, no puede realizar su función”.
En opinión de Sánchez-Céspedes, la clave de este trabajo reside en que “la inactivación de este gen podría ser un marcador para identificar a los pacientes que no se van a beneficiar de la inmunoterapia, aunque sería necesario realizar un estudio con más pacientes para avalar completamente esta conclusión”. Los actuales tratamientos inmunoterapéuticos están dirigidos sobre todo a las proteínas PD-1 y PDL-1, “pero estas, a pesar de ser buenas dianas, no funcionan tan bien como marcadores”, añade esta experta.
LA IMAGEN
En las dos imágenes de la izquierda se puede observar las consecuencias de la inactivación del gen B2M en las células tumorales de cáncer de pulmón. Arriba, las células no producen la proteína codificada por este gen, que también recibe el nombre de B2M. Abajo, el complejo HLA-I (en rojo) no está donde debería estar, es decir, rodeando a las células. La inactivación del gn B2M implica que ambos alelos están inactivados. El complejo está formada por dos proteínas: B2M y HLA.
En cambio, en las imágenes que aparecen a la derecha, se observa qué ocurre cuando el citado gen está activado. El complejo HLA-I se puede formar y desplegar completamente y, abajo, se observa que logra rodear las membranas de las células tumorales, lo que permitirá que los linfocitos reconozcan al antígeno y que, por tanto, el sistema inmune pueda defender al organismo.
