La farmacometría es una rama de la farmacología que tiene como objetivo explicar la relación que existe entre el fármaco y el paciente, y se sirve para ello de diferentes áreas de conocimiento como farmacocinética, farmacodinamia, fisiología y patología. Para conseguirlo es imprescindible utilizar las matemáticas y la estadística como ciencias auxiliares para desarrollar, de esta manera, modelos y simulaciones que ayuden a entender la compleja relación fármaco-paciente-respuesta, tanto desde el punto de vista de la efectividad —respuesta terapéutica—, como de la seguridad —toxicidad—. EG entrevista Matilde Merino Sanjuán, catedrática de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Valencia, para conocer más sobre esta materia y las líneas de investigación de su departamento.
Pregunta. ¿Por qué la farmacometría ha adquirido una gran dimensión en los últimos tiempos?
Respuesta. Porque los resultados que proporciona sirven para hacer más eficiente el desarrollo y utilización clínica de los medicamentos mediante la respuesta a preguntas: “¿Qué pasaría si…?” Es decir, nos permite seleccionar mejores principios activos o combinación de ellos, optimizar las pautas de administración dirigidas a una medicina individualizada, diseñar ensayos clínicos con alta probabilidad de éxito, identificar grupos de población con mayor grado de eficacia o toxicidad, entre otras aplicaciones.
“A partir de la determinación de la concentración plasmática del fármaco en un paciente, sus características individuales y los modelos farmacocinéticos poblacionales, se puede proponer la pauta de dosificación individual optimizada”
P. Una de las grandes utilidades de esta disciplina es la personalización de los tratamientos, ¿por qué?
R. Sí, en la actualidad la farmacometría constituye la base para la dosificación de precisión informada por modelo. Es decir, a partir de la determinación de la concentración plasmática del fármaco en un paciente al que se le ha administrado el medicamento, las características individuales del paciente (edad, peso, sexo, función renal, etc.) y los modelos farmacocinéticos poblacionales, se puede proponer la pauta de dosificación individual optimizada. En otras palabras, se puede personalizar el tratamiento, entendiendo que el tratamiento personalizado es el que proporciona en un paciente concreto la mayor probabilidad de obtener efectos terapéuticos y la menor probabilidad de riesgo de desarrollar efectos adversos.
P. Es una especialidad multidisciplinar que era minoritaria en un principio, ¿cómo ha sido esa evolución?
R. La farmacometría tiene su origen en la farmacocinética básica. Y en los últimos 50 años, la farmacocinética ha dejado de ser una disciplina minoritaria para convertirse en un área multidisciplinar cuyas aportaciones influyen en la toma de las decisiones que deben realizarse en ámbito de la industria farmacéutica o en el ámbito de las agencias reguladoras. Inicialmente era una ciencia minoritaria porque su uso se limitaba a laboratorios y sobre todo a ensayos en animales. Más tarde, se empezó a utilizar en clínica y fue en ese momento cuando se inició la verdadera expansión.
También es cierto que en la evolución de la farmacocinética han contribuido de forma significativa muchos factores. Entre ellos mencionar la contribución de los programas informáticos diseñados de forma específica para facilitar el modelado farmacocinético y farmacocinético-farmacodinámico, así como distintos escenarios de simulación. Disponer de estos programas permitió el desarrollo de la farmacocinética poblacional que surgió para explicar la elevada variabilidad de los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos utilizados en terapéutica y la variabilidad en la respuesta terapéutica y tóxica observada en los distintos grupos de población.
Sin embargo, los modelos farmacocinéticos poblacionales de forma aislada tampoco pueden explicar en toda su magnitud las correlaciones entre la exposición del organismo al fármaco, resultado de la magnitud de los parámetros farmacocinéticos individuales, y la respuesta farmacológica; razón por la que el modelado farmacocinético-farmacodinámico empezó a tomar protagonismo. Estos modelos integran ambas fuentes de información, la farmacocinética y la farmacodinámica, y a partir de ellos es posible explicar con mayor precisión las causas de variabilidad en la respuesta a los tratamientos farmacoterapéuticos.
“Con el modelado farmacocinético-farmacodinámico es posible explicar con mayor precisión las causas de variabilidad en la respuesta a los tratamientos farmacoterapéuticos”
P. ¿Qué ventajas conlleva la farmacometría a la hora de relacionar la farmacocinética y farmacodinamia en los modelos poblacionales?
R. Entre las ventajas del modelado y simulación cabe resaltar la capacidad de estos métodos de integrar gran cantidad de datos procedentes de distintos ámbitos, con la finalidad de obtener relaciones predictivas y así contestar a preguntas de qué ocurriría en la respuesta terapéutica y/o tóxica si los pacientes estuvieran expuestos al fármaco en unas condiciones distintas a las que permitieron caracterizar la farmacocinética o a las que se ensayaron durante las fases de desarrollo clínico de los medicamentos (diferentes dosis, diferente frecuencia de administración, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, composición de proteínas plasmáticas, etc.)
La farmacometría abarca el modelado y la simulación a partir de los datos procedentes de estudios de farmacocinética, de farmacodinamia, utilizando para estos estudios la relación entre los parámetros farmacocinéticos de exposición del organismo al fármaco (concentración plasmática, Cmáx, Cmin, AUC,…) y los indicadores de respuesta (terapéuticos o tóxicos) y de estudios que relacionan los marcadores de respuesta utilizados en los modelos farmacodinámicos o farmacocinético-farmacodinámicos con la progresión de la enfermedad.
P. ¿Cómo funcionan los modelos y las simulaciones que validan dichos modelos predictivos?
R. No es tarea fácil y requiere obtener información abundante relacionada con el medicamento, relacionada con el paciente y relacionada con la enfermedad. Cuando se construye un modelo farmacocinético o farmacocinético-farmacodinámico se tiene información de los valores poblacionales de los parámetros que definen el modelo y de su variabilidad obtenidos a partir de un diseño experimental determinado. En los ejercicios de simulación se utilizan los parámetros farmacocinéticos derivados del modelo obtenido y su variabilidad, y se hacen las predicciones del comportamiento del fármaco en diferentes condiciones a las ensayadas en el estudio de origen. Teniendo en cuenta los cambios que se quieran ensayar, ya sean cambios relacionados con el medicamento (distintas dosis, distintas vías de administración o distintos métodos de administración, etc.), relacionados con el paciente (peso, función renal, alteraciones enzimáticas, etc.) y/o relacionados con la evolución de la enfermedad. La capacidad predictiva del modelo o validez de las predicciones realizadas dependerá de la calidad de los datos experimentales que definen el modelo elaborado, así como la propia validez del marco teórico desarrollado, lo cual es evaluado mediante estrategias gráficas y numéricas.
“La validez de las predicciones realizadas dependerá de la calidad de los datos experimentales que definen el modelo elaborado, así como la propia validez del marco teórico desarrollado, lo cual es evaluado mediante estrategias gráficas y numéricas”
P. ¿Cuánto es de importante los modelos poblacionales que simulan un tratamiento antes de llevarlo a la práctica?
R. En la fase de investigación y desarrollo de medicamentos es de suma importancia, ya que los resultados de los ejercicios de simulación realizados a partir de la información disponible en etapas tempranas de desarrollo de medicamentos orientan en el diseño de ensayos clínicos, incluso permiten el registro de medicamentos para su utilización en poblaciones especiales que no han participado en ensayos clínicos, por ejemplo, en pediatría.
P. ¿Tiene entonces una implicación básica para la industria?
R. Para la industria farmacéutica la farmacometría es uno de sus puntos neurálgicos porque gracias a la aportación de los estudios de farmacometría es posible acortar tiempos en cada una de las fases de desarrollo de medicamentos y, con ello, reducir la inversión; en definitiva, aumentar la eficiencia. Actualmente, de hecho, supone una parte fundamental de los dosieres aportados por las compañías farmacéuticas en el proceso de evaluación de nuevos medicamentos ante las agencias regulatorias internacionales. Es por ello que las compañías farmacéuticas han sabido identificar el potencial de esta ciencia como una herramienta que facilita la toma de decisiones y contribuye a un desarrollo más racional del medicamento.
“Las compañías farmacéuticas han sabido identificar el potencial de esta ciencia como una herramienta que facilita la toma de decisiones y contribuye a un desarrollo más racional del medicamento.”
P. ¿Cuáles son las líneas de investigación de su departamento en este ámbito?
R. Nuestras aportaciones en el modelado y simulación las hemos realizado en investigación básica y en investigación aplicada. En investigación básica hemos podido conocer el mecanismo de absorción y la farmacocinética de varios fármacos utilizados en terapéutica (ritonavir, saquinavir, amiodarona, axetil cefuroxima, etc.) y a partir de estos estudios hemos aportado conocimiento para mejorar sus pautas de utilización. En investigación aplicada, trabajamos siempre en colaboración con los servicios de Farmacia de los Hospitales de nuestro entorno y se trata de obtener los modelos farmacocinético-farmacodinámicos de fármacos habitualmente utilizados en terapéutica en grupos de pacientes concretos —por ejemplo, pacientes con cáncer de colon tratados con capecitabina, pacientes con psoriasis tratados con anticuerpos monoclonales…— para contestar lagunas cuyas respuestas contribuyen a mejorar la utilización de esos medicamentos en los grupos de población en los que se ha desarrollado el estudio.
P. ¿Qué avances han obtenido en los últimos años?
R. En los últimos años hemos caracterizado el modelo farmacocinético de daptomicina en pacientes críticos para obtener información que pueda justificar la utilización de este antibiótico en dosis superiores a las indicadas en la ficha técnica del medicamento. También, a partir de un estudio realizado con la capecitabina, administrada por vía oral para el tratamiento del cáncer colorrectal, pudimos identificar la participación de un gen en su vía de eliminación que podría explicar, en parte, la variabilidad en la respuesta tóxica que se observa en pacientes tratados con este fármaco. Son importantes también nuestras aportaciones sobre la utilización de la terapia enzimática sustitutoria para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, ya que de acuerdo con nuestros resultados algunos pacientes podrían mantener su enfermedad estable utilizando dosis menores a las utilizadas habitualmente.
Otra aportación muy interesante la hemos realizado con el desarrollo del modelo fisiológico-farmacocinético de la atorvastatina en el que hemos visto que la exposición del organismo a la atorvastatina es diferente según los fenotipos del gen OATP1B1 y hemos confirmado que los pacientes dotados con el alelo SLCO1B1*5 tienen mayor riesgo de sufrir miopatías cuando utilizan el tratamiento habitual de estatinas, ya que el aclaramiento de atorvastatina en estos pacientes es un 30 por ciento inferior al aclaramiento del fármaco en pacientes que no tienen esta mutación.
Ahora estamos investigando sobre el comportamiento de distintos anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento de psoriasis, también una enfermedad de elevada prevalencia, en la que podemos mejorar la utilización de los medicamentos que se requieren para evitar la progresión de la enfermedad.
“Trabajaremos en describir el comportamiento de anticuerpos monoclonales administrados para tratar enfermedades de alta prevalencia y el desarrollo de gemelos virtuales mediante modelos fisiológicos que permitan evaluar estrategias de dosificación óptimas”
P. ¿Qué retos y objetivos tienen marcados para este 2023?
R. Seguiremos colaborando con nuestros compañeros y compañeras que desarrollan su profesión en servicios de Farmacia Hospitalaria, donde la aplicación de estas estrategias tiene un gran valor. A nivel de investigación básica, nos adentraremos en describir el comportamiento de anticuerpos monoclonales administrados para tratar distintas enfermedades que desgraciadamente tienen una alta prevalencia en las sociedades avanzadas —degeneración macular asociada a la edad, uveítis, etc.— y, por otro lado, en el desarrollo de gemelos virtuales mediante modelos fisiológicos que permitan evaluar estrategias de dosificación óptimas, así como los factores que contribuyen a explicar las diferencias individuales.
