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Hablar de enfermedades catalogadas como enfermedades raras supone, en muchos casos, hablar de pacientes con muy pocas opciones de tratamiento. Este es el caso de la atrofia muscular espinal, una enfermedad que afecta mayoritariamente a niños de muy corta edad de manera muy grave. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) ha aprobado Zolgensma, una terapia génica desarrollada por AveXis, que ha arrojado resultados muy prometedores en los estudios en los que se ha testado. Alicia Folgueira, directora general de la compañía, explica para El Global qué supone esta terapia para los pacientes de atrofia muscular espinal y sobre qué líneas se cimenta el trabajo de la compañía.

Pregunta. A rasgos generales, ¿en qué se basa el trabajo de AveXis?

Respuesta. AveXis es una compañía joven e innovadora que nació de una start-up en 2013 y que forma parte del grupo Novartis desde 2018. Nuestro principal objetivo es encontrar soluciones para enfermedades poco frecuentes que, además, cuentan con escasas o nulas opciones terapéuticas. Es el caso de patologías como la atrofia muscular espinal, el síndrome de Rett o una forma genética de la esclerosis lateral amiotrófica. Movidos por esta necesidad, hemos desarrollado una plataforma centrada en la investigación en terapia génica que nos permite abordar enfermedades devastadoras y devolver la esperanza a los pacientes, mayoritariamente niños, y a las familias que las sufren.

Nuestro reto era romper barreras y hallar respuestas a preguntas difíciles, siempre con el foco puesto en mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias, y creo que lo estamos consiguiendo

Nuestra plataforma de terapia génica supone un hito sin precedentes, una forma de reimaginar la medicina. Estamos hablando de innovación con mayúsculas, pero también de presente. Hemos conseguido ya llegar allí donde casi nadie lo había hecho hasta ahora. Nuestro tratamiento para la atrofia muscular espinal está ya disponible en EEUU y confiamos en que muy pronto lo estará también en Europa y, lógicamente, en España. Estamos muy orgullosos por la reciente aprobación de Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) por parte de la EMA. Nuestro tratamiento comenzó como una línea de investigación arriesgada para el abordaje de una enfermedad rara como la atrofia muscular espinal. Nuestro reto era romper barreras y hallar respuestas a preguntas difíciles, siempre con el foco puesto en mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias, y creo sinceramente que, aunque aún queda camino por recorrer, lo estamos consiguiendo.

P. Como decía, la EMA ha aprobado recientemente Zolgensma, una terapia génica contra la atrofia muscular espinal (AME). ¿En qué consiste esta enfermedad?

R. La AME es una enfermedad neuromuscular de origen genético, que se caracteriza por la atrofia progresiva de la musculatura que conlleva una pérdida de la fuerza y el tono muscular. Está causada por la ausencia o la anomalía del gen SMN1, lo que, dicho de una manera sencilla, provoca en los pacientes una pérdida rápida e irreversible de las motoneuronas de la médula espinal con afectación de todas las funciones musculares, incluidas la respiración, la deglución y el movimiento. Como comentaba, la AME está considerada una enfermedad minoritaria. Afecta a aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos y una de cada 54 personas es portadora de la anomalía genética. Por poner un ejemplo, se estima que, en España, entre 300 y 400 familias cuentan con algún miembro afectado.

Existen varios tipos de AME. En el tipo 1, el más grave, la degeneración y pérdida de las motoneuronas comienza antes de nacer y progresa rápidamente hasta el punto de que a los 6 meses de edad se ha producido ya la pérdida de más del 95 por ciento. Los pequeños que no reciben tratamiento temprano padecen una gran dependencia y discapacidad que les impedirá realizar acciones tan básicas como sentarse sin ayuda. De hecho, desgraciadamente, nueve de cada diez niños con AME tipo 1 mueren si no reciben tratamiento o necesitan ventilación mecánica permanente antes de los 2 años de vida. Por eso, una de nuestras prioridades es que la AME se diagnostique precozmente, incluso en el mismo momento de nacer. Si conseguimos que se incluya la determinación de la AME dentro del cribado neonatal que se realiza a todos los recién nacidos en nuestros hospitales, estaremos en disposición de ofrecerles un tratamiento que mejorará sustancialmente no solo sus expectativas de vida, sino también su calidad. 

P. ¿Qué avances ha presentado AveXis recientemente para los pacientes con atrofia muscular espinal?

R. El valor diferencial de la terapia génica está en que aborda la causa subyacente de la enfermedad al reemplazar la función del gen ausente o defectuoso responsable de la patología por una nueva copia del gen, lo que permite restaurar su funcionalidad y evitar de este modo los síntomas asociados a la enfermedad. Zolgensma, el primero de los tratamientos de terapia génica desarrollado por AveXis, aporta como principal valor añadido que se facilita en una única dosis, una infusión de apenas una hora de duración cuyos resultados duran de por vida. Para conseguir estos hitos, es necesario tener en cuenta dos aspectos clave: el tiempo y la forma en que se ha conseguido.

El tiempo es importantísimo porque, como comentaba antes, los daños en las motoneuronas comienzan en los primeros meses de la vida del bebé. Si dejamos pasar el tiempo sin actuar, habrá algunas motoneuronas, pocas, que seguirán funcionales; otras que habrán muerto y son irrecuperables, y otras que aún tienen cierta capacidad de volver a ser funcionales. De ahí la urgencia de tratar a estos niños lo antes posible; solo así podrán alcanzar más hitos motores en su vida. El tiempo es un valor crucial porque los niños que tratamos antes de la aparición de los síntomas son capaces de llevar un desarrollo prácticamente normal, tanto en habilidades motoras como en fonación y deglución, entre otras. Luego están los pequeños que ya tienen algunos síntomas.

También podemos hacer algo por ellos. Sabemos que, cuanto menos deteriorada está la función motora, más posibilidades tienen de recuperarse. Por eso decimos que, en la administración de Zolgensma, el tiempo es un factor determinante.

El otro factor que comentaba es la forma en la que hemos conseguido desarrollar el tratamiento. La duplicación de un gen fuera del cuerpo ya no es un reto desde hace décadas. El gran desafío, al que ha dado respuesta AveXis, residía, dicho de forma sencilla, en cómo llevar ese gen funcionante allí donde tiene que trabajar y mantenerlo trabajando durante toda la vida del paciente, de tal manera que produzca la proteína ausente con normalidad y no aparezcan los síntomas asociados a la enfermedad. En nuestro caso, utilizamos un vector que ha demostrado ser muy eficaz en transportar el gen hasta el mismo núcleo de las motoneuronas.

El vector es un adenovirus asociado serotipo 9 que aporta, al menos, tres ventajas. Primero, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Segundo, transfiere el material genético al mismo núcleo de las células, en este caso, de las motoneuronas. Y, tercero y muy importante, no causa enfermedad alguna en humanos, que es algo que siempre hay que tener en cuenta.

P. ¿Qué supone para estos pacientes este método de administración?

R. En todas las enfermedades crónicas, más si afectan a niños y más aún si estos niños son especialmente susceptibles a infecciones o problemas respiratorios, cuantas menos veces tengan que acudir al hospital, mejor. El hecho de administrar la carga de tratamiento en una infusión intravenosa de una sola dosis es un hito porque reduce enormemente los procedimientos habituales, que obligan al paciente a seguir un tratamiento crónico con inyecciones intratecales de por vida.

P. ¿Qué oportunidades ofrecen las terapias génicas en enfermedades de esta tipología?

R. Todas estas enfermedades son muy graves, la mayoría mortales, y conseguir terapias transformadoras es todo un reto. Si, además, estas terapias se pueden administrar de una sola vez y atacar el problema de raíz, como en el caso de Zolgensma, se convierten en la solución óptima. Nosotros tenemos en desarrollo sobre la misma plataforma científica opciones para otras enfermedades como el síndrome de Rett, un tipo muy determinado de ELA o la ataxia de Friedrich.

Si estas terapias se pueden administrar una sola vez y atacar el problema de raíz, se convierten en la solución óptima

P. En materia de I+D, ¿en qué áreas está centrada la compañía?

R. Seguimos trabajando en el desarrollo de otros fármacos con la misma plataforma científica basada en el adenovirus asociado tipo 9. Las enfermedades genéticas están causadas por mutaciones que producen cambios en uno o varios genes. Los genes contienen el ADN, las instrucciones para fabricar proteínas. Las mutaciones modifican estas instrucciones, de forma que las proteínas no funcionan correctamente o faltan y se produce una enfermedad genética.

Las patologías genéticas potencialmente candidatas para nuestra terapia génica son las denominadas monogénicas, aquellas causadas por defectos heredados en un único gen no muy grande para que nuestro vector consiga atravesar la barrera hematoencefálica. Tenemos investigaciones en marcha para estas enfermedades en un futuro a medio plazo y, más adelante, seguiremos investigando otras enfermedades que se puedan asociar con este virus.

P. ¿Qué papel juega la filial española de AveXis dentro de la compañía?

España, como la mayoría de compañías de la región Europa, forma parte de los denominados big five. Dentro del grupo Novartis, AveXis España supone una parte destacada de toda su área de tratamientos genéticos. En cuanto a las terapias génicas en concreto, colaboramos con Novartis uniendo los esfuerzos en innovación y desarrollo de ambas compañías para dar respuesta a las necesidades insatisfechas de los pacientes.

R. ¿Cuáles son los objetivos de la compañía a corto, medio y largo plazo?

A corto plazo, nuestro objetivo y compromiso prioritario es conseguir que Zolgensma esté disponible lo antes posible en España para los niños que lo necesiten. A medio plazo, nuestro propósito es establecer Zolgensma como tratamiento estandarizado para todos aquellos niños que puedan resultar potencialmente beneficiados. Y a largo plazo, nuestro principal resto es seguir trabajando para ofrecer innovación en terapias génicas que den solución a los pacientes y familias que sufren enfermedades minoritarias para las que existen escasas o nulas opciones terapéuticas. Ese es nuestro desafío.


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