El director del Departamento de Patología Molecular Traslacional del MD Anderson Cancer Center de Houston, Ignacio Wistuba, habla sobre el presente y el futuro de la inmunoterapia en cáncer. El camino es amplio y no ha hecho más que empezar.
Pregunta. ¿Qué papel juega el microambiente inmune en el campo de la oncología?
Respuesta. Los avances en inmunoterapia se basan en el descubrimiento de cómo la respuesta inmunológica es controlada por los tumores, para que no los elimine como agentes externos al cuerpo. Ese conocimiento es relativamente escaso. ¿Qué ocurre exactamente en los microambientes tumorales?. Los grandes avances que se han producido están basados en dos o tres observaciones significativas, como el descubrimiento de los inhibidores del checkpoint: PD1 y PDL-, etc. Esos descubrimientos tienen que expandirse y profundizarse y tenemos que estudiar más los fenómenos que ocurren a nivel de microambiente. En la inmunoterapia estamos al comienzo; el consenso es que se tiene que estudiar, analizando el microambiente tumoral. La sangre no es suficiente como para poder descubrir estos mecanismos moleculares que nos permitan entender por qué ciertos pacientes responden y por qué otros no lo hacen, o pacientes que inicialmente responden y que desarrollan resistencias.
P. Dentro del campo de los biomarcadores, ¿cuáles son los retos a corto plazo?
R. A mi juicio es expandir y profundizar la ciencia de los mecanismos inmunes íntimos que ocurren en el microambiente tumoral. Por tanto, los desafíos son hacer estudios clínicos con muestras de biopsias de tumores disponibles y no sólo antes del comienzo de las terapias sino durante las terapias, porque está claro que los fenómenos de respuesta inmune y la adaptación del sistema inmune del microambiente tumoral a las terapias que estamos dando hay que conocerlas. Son importantes para poder explicar los mecanismos de resistencias y, potencialmente, decidir cuál puede ser la siguiente línea de tratamiento. Hay alrededor de 20 inhibidores de checkpoint, y todos ellos están presentes en la respuesta inmune; de ahí el papel de las biopsias longitudinales. El desafío es cómo hacer estudios clínicos donde incorporemos muestras de tejidos antes del tratamiento y durante el tratamiento. Con este fenómeno de rebiopsia se pueden descubrir las resistencias y desarrollar tratamientos de segunda y tercera generación, por ejemplo, en mutaciones EGFR.
P. ¿Se está trabajando ya con rebiopsia?
R. Existen pocas experiencias y es complejo. Una de las razones por las que se debería tomar la biopsia de un paciente en un estudio clínico es para ofrecerle algún beneficio, no sólo para investigación. Cuando uno no tiene estrategias terapéuticas que van a ser definidas por esa biopsia es muy difícil. Es cierto que existen esfuerzos en varios grupos de trabajo internacionales; por ejemplo colidero uno en Estados Unidos MD Anderson, que parte del programa Moonshot. Es una plataforma que hemos diseñado para incorporarla en los estudios clínicos patrocinados. Tras un año y medio de trabajo, hay algunos pacientes en rebiopsia e incluso pacientes con tres biopsias en las que vamos estudiando los mecanismos de resistencias de inmunoterapia. Este programa cuenta con 5.000 pacientes en los que podemos analizar los datos genómicos y ver cuáles son los mecanismos comunes y especiales de resistencia. Si se analiza la sangre se podrá observar probablemente cómo estas alteraciones, que detectamos en el microambiente, están presentes también. Es como el concepto de la biopsia líquida pero con las alteraciones genómicas.
El director del Departamento de Patología Molecular Traslacional del MD Anderson Cancer Center de Houston, Ignacio Witsuba, habla sobre el presente y el futuro de la inmunoterapia en cáncer. El camino es amplio y no ha hecho más que empezar.
Pregunta. ¿Qué papel juega el microambiente inmune en el campo de la oncología?
Respuesta. Los avances en inmunoterapia se basan en el descubrimiento de cómo la respuesta inmunológica es controlada por los tumores, para que no los elimine como agentes externos al cuerpo. Ese conocimiento es relativamente escaso. ¿Qué ocurre exactamente en los microambientes tumorales?. Los grandes avances que se han producido están basados en dos o tres observaciones significativas, como el descubrimiento de los inhibidores del checkpoint: PD1 y PDL-, etc. Esos descubrimientos tienen que expandirse y profundizarse y tenemos que estudiar más los fenómenos que ocurren a nivel de microambiente. En la inmunoterapia estamos al comienzo; el consenso es que se tiene que estudiar, analizando el microambiente tumoral. La sangre no es suficiente como para poder descubrir estos mecanismos moleculares que nos permitan entender por qué ciertos pacientes responden y por qué otros no lo hacen, o pacientes que inicialmente responden y que desarrollan resistencias.
P. Dentro del campo de los biomarcadores, ¿cuáles son los retos a corto plazo?
R. A mi juicio es expandir y profundizar la ciencia de los mecanismos inmunes íntimos que ocurren en el microambiente tumoral. Por tanto, los desafíos son hacer estudios clínicos con muestras de biopsias de tumores disponibles y no sólo antes del comienzo de las terapias sino durante las terapias, porque está claro que los fenómenos de respuesta inmune y la adaptación del sistema inmune del microambiente tumoral a las terapias que estamos dando hay que conocerlas. Son importantes para poder explicar los mecanismos de resistencias y, potencialmente, decidir cuál puede ser la siguiente línea de tratamiento. Hay alrededor de 20 inhibidores de checkpoint, y todos ellos están presentes en la respuesta inmune; de ahí el papel de las biopsias longitudinales. El desafío es cómo hacer estudios clínicos donde incorporemos muestras de tejidos antes del tratamiento y durante el tratamiento. Con este fenómeno de rebiopsia se pueden descubrir las resistencias y desarrollar tratamientos de segunda y tercera generación, por ejemplo, en mutaciones EGFR.
P. ¿Se está trabajando ya con rebiopsia?
R. Existen pocas experiencias y es complejo. Una de las razones por las que se debería tomar la biopsia de un paciente en un estudio clínico es para ofrecerle algún beneficio, no sólo para investigación. Cuando uno no tiene estrategias terapéuticas que van a ser definidas por esa biopsia es muy difícil. Es cierto que existen esfuerzos en varios grupos de trabajo internacionales; por ejemplo colidero uno en Estados Unidos MD Anderson, que parte del programa Moonshot. Es una plataforma que hemos diseñado para incorporarla en los estudios clínicos patrocinados. Tras un año y medio de trabajo, hay algunos pacientes en rebiopsia e incluso pacientes con tres biopsias en las que vamos estudiando los mecanismos de resistencias de inmunoterapia. Este programa cuenta con 5.000 pacientes en los que podemos analizar los datos genómicos y ver cuáles son los mecanismos comunes y especiales de resistencia. Si se analiza la sangre se podrá observar probablemente cómo estas alteraciones, que detectamos en el microambiente, están presentes también. Es como el concepto de la biopsia líquida pero con las alteraciones genómicas.
P. ¿Cómo se puede reducir la carga económica de estas terapias?
R. Es importante desarrollar marcadores predictivos con alta sensibilidad y especificidad y marcadores de monitorización específicos para determinar quién se beneficia de estas nuevas terapias y tomar una decisión temprana de cuándo podrán terminar el tratamiento. Existen muchos pacientes que están con inmunoterapia desde hace ya dos años y nadie se atreve a retirar el tratamiento. Tal vez unas cuantas dosis sean suficientes en algunos pacientes, mientras otros requerirán más.
P. ¿Cómo puede contribuir la industria farmacéutica?
R. Facilitando y patrocinando los estudios que permitan determinar biomarcardores predictivos previos al tratamiento y durante el tratamiento para monitorizar la evolución de la enfermedad. Patrocinar también estudios que permitan conocer la duración mínima y aceptable del tratamiento. La industria tiene que ser consciente de esto porque permitirá mejorar el acceso.
P. ¿Qué papel cree que jugará la terapia CART en tumores sólidos?
R. La terapia celular en general es el siguiente paso natural, pero no será la única. Están resurgiendo las vacunas en cáncer también. Las terapias celulares son fascinantes y realmente hablan de la verdadera personalización de la inmunoterapia. Sin embargo, su aplicabilidad va a ser limitada porque hasta la fecha, con las tecnologías que existen, son muy lentas para desarrollar y son tres veces más caras que la inmunoterapia actual. Sin embargo, cuando uno observa los resultados en pacientes determinados es impresionante ver cómo se pueden lograr respuestas completas en pacientes con tumores metastásicos en todo el cuerpo, pero son meses de trabajo y miles y miles de dólares, y todavía está por ver cuánto tiempo se puede mantener esa respuesta. Hay esperanza pero la tecnología tiene que mejorar , porque no puede ser tan lento.
P. ¿Cuál es el futuro inmediato?
R. La buena noticia es que la inmunoterapia está para quedarse, es efectiva y complementa la quimioterapia. Están apareciendo nuevas combinaciones, se está expandiendo la terapia celular y se va a poner énfasis en las vacunas. Además se está trasladando el uso de estas terapias a estadios más tempranos. Sin embargo, hay que manejar muy bien las expectativas.
