Las terapias con oligonucleótidos están emergiendo rápidamente como una prometedora clase de fármacos capaces de abordar una variedad de enfermedades genéticas y complejas dirigiéndose a secuencias de ARN. Por esta razón, tanto la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) han publicado guías que establecen recomendaciones específicas para la industria farmacéutica en el desarrollo de terapias basadas en oligonucleótidos.
Estas terapias, que incluyen ARN y híbridos de ARN/ADN modificados, están diseñadas para dirigirse a secuencias específicas de ARN y alterar la expresión génica, lo que las convierte en una herramienta prometedora en el tratamiento de enfermedades tanto raras como comunes. Con la creciente cantidad de oligonucleótidos en desarrollo, los organismos buscan garantizar un enfoque coherente y riguroso para evaluar la seguridad y eficacia de estos tratamientos.
Por tanto, el objetivo de estas directrices es establecer el tipo de información necesaria para el desarrollo, fabricación y control de oligonucleótidos sintéticos utilizados en un medicamento, en el contexto de la obtención de una autorización de comercialización. En el caso de la EMA, también dispone de un capítulo sobre los requisitos para las solicitudes de ensayos clínicos. “Esta directriz aborda aspectos específicos relacionados con el proceso de fabricación, la caracterización, las especificaciones y el control analítico de los oligonucleótidos sintéticos que no están contemplados en la Directriz sobre la química de las sustancias activas o la Química de las sustancias activas para medicamentos veterinarios”, precisa la EMA.
Por su parte, la FDA detalla cuatro áreas críticas que deben ser evaluadas durante el desarrollo de terapias con oligonucleótidos. En primer lugar, se encuentra la prolongación del intervalo QTc y potencial proarrítmico. Aunque los datos clínicos disponibles sobre los oligonucleótidos muestran que no existe un efecto promedio significativo sobre el intervalo QTc (un marcador que puede señalar problemas cardíacos), la FDA subraya que la variabilidad entre los diferentes tipos de oligonucleótidos exige una evaluación rigurosa de este riesgo para cada nuevo tratamiento. Las empresas farmacéuticas deben realizar estudios específicos para caracterizar el impacto del fármaco en el intervalo QT/QTc y seguir las guías existentes de la FDA para estas evaluaciones.
A continuación, incluye la evaluación del riesgo de inmunogenicidad. A medida que se desarrollan nuevas terapias, con innovaciones como modificaciones químicas y nuevas estrategias de entrega, el riesgo de inmunogenicidad, es decir, la respuesta del sistema inmune a un fármaco, “debe ser considerada”, dice la FDA. La guía recomienda un enfoque basado en el riesgo, que incluya evaluaciones clínicas y no clínicas de la inmunogenicidad potencial de los tratamientos con oligonucleótidos. Además, las empresas deben mantener discusiones activas con la FDA sobre cómo estas evaluaciones de riesgo influyen en el diseño de sus estudios clínicos.
En tercer lugar, recoge el impacto del deterioro hepático y renal. La función hepática y renal juega un papel crucial en la eliminación y disposición de los oligonucleótidos. Dependiendo del perfil del fármaco, la FDA considera los desarrolladores deben identificar cómo el deterioro en la función de estos órganos afecta la farmacocinética (cómo se mueve el fármaco en el cuerpo), la farmacodinámica (el efecto del fármaco en el organismo) y la seguridad. Para terapias que no son eliminadas principalmente por vía renal, la FDA recomienda incluir en los ensayos clínicos a pacientes con un rango amplio de función hepática y renal. En el caso de fármacos eliminados principalmente por vía renal o dirigidos al hígado, se debe realizar un estudio más específico en poblaciones con insuficiencia hepática o renal grave.
Por último, figura la evaluación del potencial de interacciones de medicamentos. Si bien la mayoría de las terapias con oligonucleótidos no se metabolizan a través de las enzimas del citocromo P450, lo que reduce el riesgo de interacciones de medicamentos , la guía de la FDA enfatiza la necesidad de evaluar su potencial como inhibidores o inductores de estas enzimas mediante estudios in vitro. Si los resultados in vitro sugieren que podría haber una modulación de los transportadores o de las enzimas del CYP, se recomienda realizar estudios clínicos para investigar este riesgo en pacientes.
Importancia de las guías
Estas nuevas guías llegan en un momento crucial, ya que las terapias con oligonucleótidos están ganando popularidad como una de las modalidades más innovadoras para tratar una amplia variedad de enfermedades. Entre ellas se encuentran patologías raras como la atrofia muscular espinal, además de condiciones más comunes, como algunos tipos de cáncer. Ante ello, los organismos reguladores subrayan la importancia de establecer un marco regulatorio robusto que garantice tanto su seguridad como su eficacia antes de su comercialización.
El organismo regulador americano señala que este documento formaliza muchas de las recomendaciones que ya estaba proporcionando a los desarrolladores de manera individual, ayudando a uniformar las estrategias para enfrentar los retos específicos de esta clase terapéutica. Las terapias con oligonucleótidos presentan propiedades farmacológicas únicas y requieren evaluaciones específicas que difieren de las terapias convencionales. Al estandarizar estas recomendaciones, los organismos reguladores busca mejorar la seguridad de los pacientes mientras se fomenta la innovación en el campo.
Recomendaciones para las compañías
La FDA también aconseja a las compañías que desarrollan terapias con oligonucleótidos que mantengan una comunicación activa con las divisiones de revisión correspondientes. La agencia recomienda que los patrocinadores se pongan en contacto con la FDA en las primeras etapas del desarrollo de nuevos fármacos, como la fase de pre-investigación clínica (pre-IND) o durante la solicitud de nuevos medicamentos en investigación (IND). “Este diálogo temprano permite discutir las particularidades de cada tratamiento y resolver dudas sobre el diseño de los estudios clínicos o los enfoques de evaluación propuestos”, reitera la FDA.
