La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer hematológico, habitualmente de curso crónico, que afecta a los glóbulos blancos. Es el tipo de leucemia más frecuente en los adultos de países occidentales, representando el 30 por ciento de los casos de leucemias diagnosticadas cada año.
El abordaje de esta patología ha cambiado sustancialmente en los últimos años, gracias al conocimiento adquirido sobre la biología de la enfermedad, que ha permitido identificar dianas que afectan a su desarrollo. Expertos reunidos en el encuentro ‘Evolución en el abordaje de la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)’, organizado por Gaceta Médica y El Global con la colaboración de Janssen, ponen de relieve las implicaciones que tienen los nuevos tratamientos en el manejo de esta enfermedad, con un gran impacto en términos de eficacia, seguridad y calidad de vida.
Tratamientos dirigidos
Hasta hace una década aproximadamente, el tratamiento estándar se basaba en la quimioinmunoterapia. En palabras de Carol Moreno, consultora en el departamento de Hematología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, “si bien estos tratamientos permitían conseguir respuestas o erradicar la enfermedad en un porcentaje de los pacientes tratados, las duraciones de la respuesta eran cortas”. “Además, había pacientes de alto riesgo como aquellos que tienen los genes de las inmunoglobulinas no mutadas o alteraciones citogenéticas de alto riesgo como las alteraciones de TP53, en los que las respuestas eran subóptimas”, añade.
Mario García Gil, jefe de Servicio de Farmacia del Hospital de Fuenlabrada y presidente de la Sociedad Madrileña de Farmacia Hospitalaria, coincide en esta idea y señala que en el manejo de la LLC “hubo una disrupción al determinar los factores de riesgo y el perfil de los pacientes; lo transformador de esta última década es que ha venido acompañada de innovación farmacológica que acompaña esta especificidad”.
“En el manejo de la LLC hubo una disrupción al determinar los factores de riesgo y el perfil de los pacientes; lo transformador de la última década es que ha venido acompañada de innovación farmacológica”
Mario García Gil, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital de Fuenlabrada.
En cuanto a los efectos adversos en el tratamiento de esta enfermedad, Moreno indica que algunos de los tratamientos anteriores “inducían daño en el ADN y, por tanto, se producía toxicidad hematológica no solo durante el tratamiento sino también a largo plazo, asociada a algunos tratamientos en concreto”. “El conocimiento de la enfermedad, de su biología y el diseño de tratamientos biológicos dirigidos a moléculas que son muy importantes para la supervivencia de las células leucémicas ha sido muy importante”, desarrolla. A este respecto menciona los inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (iBTKS) indicados en LLC, destacando que “se administran de forma oral y permiten controlar la enfermedad durante largos periodos de tiempo”. Siguiendo este hilo especifica que “aunque no están exentos de toxicidad, han mejorado mucho el pronóstico de los pacientes”.
García Gil resalta que los iBTKS “han mejorado muchísimo la supervivencia y la calidad de vida y, además, han dado la oportunidad de colaborar a farmacéuticos y hematólogos, lo que ha hecho que se puedan manejar sus toxicidades y estar siempre cerca del paciente, logrando una innovación terapéutica que hace que tengamos diferentes alternativas en primeras líneas y sucesivas”. “Lo que ha ofrecido esta opción terapéutica en LLC es que tengamos mejores resultados en salud, mejor calidad percibida por los pacientes y es una forma de apostar por la sostenibilidad, al entrar en juego estas terapias que son finitas”, precisa García Gil.
También aporta una visión global Moreno resumiendo que “los tratamientos combinados de agentes que se administran de forma oral pueden suponer una gran ventaja por su fácil administración y porque atendiendo a la eficacia de las combinaciones permite tratamiento finito durante no más de 15 meses; con ello limitamos la toxicidad asociada al tratamiento, los mecanismos de resistencia y con un efecto a medio-largo plazo de ahorro en el Sistema Nacional de Salud”.
Desde el prisma de los pacientes, Begoña Barragán, presidenta de la Asociación Española de Afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia (AEAL), pone en valor este progreso en el abordaje de la LLC teniendo en cuenta “la comparación con las terapias que había en 2002 y observando el arsenal que hay y el que llega, que aporta grandes ventajas”.
Avance a primeras líneas
“La biología molecular está permitiendo estratificar muy bien a los pacientes, conocer los riesgos y poder disponer de alternativas terapéuticas de manera más temprana”, recalca García Gil. Esto no es tarea fácil ya que, en palabras del farmacéutico hospitalario, “los nuevos esquemas en combinación son muy complejos y se buscan las sinergias y complementariedades de los fármacos para conseguir detener, por diferentes mecanismos, el crecimiento aberrante que se genera en las células malignas”. Por ello insiste en que “es una gran noticia que la innovación llegue a primeras líneas”, por la importancia que tiene “contar con ventanas terapéuticas que se puedan aproximar al paciente en el momento adecuado”.
En esta idea se muestra de acuerdo Moreno, atendiendo a que “es una enfermedad crónica y se considera incurable, por lo que cobra más relevancia si cabe ofrecer el mejor tratamiento posible en una primera línea”. “Es decir, atacar desde el principio con el mejor tratamiento hacia distintas dianas de la célula leucémica, para tratar de erradicar la enfermedad en un alto porcentaje de los pacientes”, puntualiza.
Más allá de la eficacia, contar con estas opciones en las primeras líneas de tratamiento influye, como manifiesta Moreno, “en el impacto en el manejo de la enfermedad más adelante, evitando recaídas y toxicidades, ya que, los tratamientos cuando se emplean en líneas posteriores conllevan en generar una mayor toxicidad además de tener en cuenta que es probable se hayan adquirido mutaciones que supondrán muy probablemente una mayor resistencia a líneas de tratamiento posteriores”. “Tenemos que movernos en las primeras líneas con la mayor innovación para obtener los mejores resultados”, asevera.
Tratamientos orales y finitos
La administración de las nuevas combinaciones en el tratamiento de la LLC, como la reciente aprobación de un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton y un inhibidor de la proteína linfoma de células B-2 en primera línea, ha demostrado ser eficaz y presenta además dos ventajas principales para los pacientes: que el tratamiento se puede administrar de manera oral y que es de duración finita, es decir, se administra durante 15 meses.
Primeramente, Moreno apunta a la facilidad de administración de esta combinación, “de forma oral, a diferencia de otras estrategias terapéuticas que requieren la administración por vía intravenosa”. Además, según García Gil, esta suma es muestra de los avances en el manejo de la enfermedad, porque “los inhibidores de tirosina quinasa de Bruton tienen complejidades en el manejo de la toxicidad y la calidad de vida, pero los estándares de quimioterapia clásicos generaban toxicidades más permanentes, a largo plazo y con una monitorización más compleja, como algunas cardiotoxicidades”.
Por otra parte, Barragán expone que “el tratamiento oral en concreto ofrece una gran calidad de vida al paciente al no tener que ir al hospital y desplazarse”. Además, informa que, para evitar problemas de adherencia existen recursos; en este sentido comunica que desde AEAL cuentan con un programa “en el que un equipo de psicooncólogos sigue proactivamente al paciente mediante llamadas telefónicas, para tratar de detectar si un paciente es cumplidor con el tratamiento o no, y ayudándole en caso de que haya obstáculos”.
Respecto a los tratamientos finitos, los expertos destacan que, además de haber demostrado su eficacia, al poder interrumpir el tratamiento en un porcentaje de pacientes, “la percepción de enfermedad, al menos física, es menor”, tal y como explica Carol Moreno. “Tenemos respuestas completas, es decir, ausencia de detección de la enfermedad, y por métodos muy sensibles”, añade la hematóloga.
“Esta farmacoterapia ha sido muy disruptiva; nos permite hablar de efectividad en vez de eficacia”, asegura Mario García Gil. “Eso se une con nuestro propósito de ayudar al paciente a tomar el control de su vida”, indica.
Asimismo, “si en un tiempo finito se deja de tomar esa medicación, reducimos la probabilidad de riesgo de interacciones, porque en este periodo, el paciente puede tener otras comorbilidades”, apunta el farmacéutico. “Si somos capaces de quitar en un tiempo determinado ciertos fármacos, la complejidad del paciente se reduce”, añade.
Además, García Gil alude a la posibilidad de conseguir alcanzar la enfermedad mínima residual. “Que estemos llegando a este concepto es un éxito, porque permite cubrir otras esferas de la vida del paciente, como la emocional o la de actividad física”, expone. Por otro lado, el farmacéutico hospitalario señala que la planificación estratégica de la gestión de la farmacoterapia es muy importante y con las terapias finitas se puede predecir. “Si sabemos cuándo empiezan y cuándo acaban, podemos planificar ese gasto”, asevera.
Para los pacientes, este tipo de tratamiento también es una “buena noticia”. “Para un paciente, que le digan que va a estar en tratamiento durante un tiempo determinado le hace ser más adherente, porque tiene la expectativa de finalizar”, indica Begoña Barragán, quien subraya la ausencia o reducción de efectos secundarios durante ese periodo de tiempo en que no se toma fármacos.
Ensayos clínicos: ¿una oportunidad desaprovechada?
Para Moreno, la hematología española se encuentra en “un primer escalafón”. Y es que, señala, España está muy implicada en los ensayos clínicos de primer nivel, lo que ha permitido “tener acceso a estos fármacos antes de la aprobación por las agencias reguladoras”. Por tanto, en el ámbito de la LLC, esto ha permitido “estar implicados en la investigación clínica y en los tratamientos que se han ido aprobando en la última década”.
“Tenemos que ser de los primeros en aprobar y financiar los fármacos y tenerlos disponibles para los pacientes una vez ha acabado el proceso del ensayo clínico”
Begoña Barragán, presidenta de la AEAL.
Moreno afirma que cada vez se desarrollan terapias más avanzadas y se consiguen remisiones más prolongadas. En este sentido, Barragán siente “orgullo” al pensar en un país que “se implica tanto en la investigación”. Sin embargo, aunque los pacientes españoles colaboran mucho en la investigación, Barragán demanda también “estar en primera línea en cuanto a la aprobación de fármacos”.
“No podemos sacar pecho en la investigación si a la hora de la verdad nos pasan por delante otros países que no han trabajado tanto en este ámbito ni reclutado a tantos pacientes; también tenemos que ser de los primeros en aprobar y financiar los fármacos y tenerlos disponibles para los pacientes una vez ha acabado el proceso del ensayo clínico”, advierte la presidenta de AEAL.
Por ello, Barragán asegura que, desde las asociaciones de pacientes, se están reuniendo con los decisores políticos para trasladarles el verdadero valor de la innovación. “Desde el momento en que el fármaco solo se considera un gasto, hay un problema”, lamenta. Así, insta a involucrar más a los pacientes a la hora de hablar de financiación: “Se nos envían los Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPTs) para que los valoremos, pero es opaco qué se hace con las alegaciones remitidas”, afirma.
Barragán insiste en que se deben acortar los tiempos y apunta a otros países, como Alemania, que “incorporan los fármacos inmediatamente y, después, en vida real, vuelven a valorar si están siendo eficaces o no y, por tanto, deciden si seguir financiándolos, si los retiran o si ponen nuevos precios”. “Si la EMA demuestra que un fármaco es eficaz y seguro, en España tenemos que dejar de reevaluar”, concluye.
Por su parte, Moreno también menciona el ejemplo de Alemania, que le parece un “sistema bastante justo”. “Una vez un fármaco demuestra un beneficio y se aprueba por la Agencia Europea del Medicamento, el tratamiento está disponible al día siguiente, ello permite el acceso rápido a la innovación y además comprobar la eficacia de los fármacos en pacientes tratados fuera de ensayo clínico ya que en ocasiones los datos observados dentro de ensayos clínicos no corresponden con lo que observamos en la vida real”, apunta. Posteriormente existe una negociación por parte del gobierno con la industria para marcar el precio del fármaco. En España un sistema similar sería deseable. Asimismo, considera que las asociaciones de pacientes son “fundamentales” por la “fuerza que pueden ejercer” para conseguir un acceso más rápido.
Asistencia multidisciplinar
Para poder hacer un abordaje completo de la enfermedad, García Gil señala que se debe trabajar en un modelo de asistencia multidisciplinar y centrado en las personas. “Para mí, es el core de la asistencia sanitaria”, afirma.
García Gil celebra que los farmacéuticos oncohematológicos estén participando en los comités de tumores junto a los hematólogos. “Nos estimula el sentirnos partícipes, a través de las guías, de poder tomar decisiones… Ojalá en el corto plazo se incluya a los pacientes”, indica. De hecho, en su opinión, los farmacéuticos oncológicos tienen que “prescribir asociaciones de pacientes”. “Nos tenemos que complementar”, expone.
En la misma línea, Moreno considera importante progresar en el tratamiento de los pacientes desde un punto de vista multidisciplinar. “La colaboración con otras especialidades, como Farmacia o Cardiología hace que el manejo del paciente sea mejor”, coincide la hematóloga.
“La colaboración con otras especialidades hace que el manejo del paciente sea mejor”
Carol Moreno, consultora en el departamento de Hematología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barragán también hace hincapié en que la Hematología “necesita de otras especialidades, dependiendo de las comorbilidades de cada paciente”. “Allá donde se centran en el paciente –no todos los hospitales pueden–, funcionan mucho mejor: los pacientes están mejor atendidos, tienen mejor calidad de vida y, probablemente, las posibilidades de supervivencia pueden ser mayores”, concluye.
Calidad de vida
Con todo lo expuesto, los participantes concluyen que las nuevas combinaciones de tratamiento en LLC repercuten en una mayor calidad de vida de los pacientes. Prueba de ello, explica García Gil, son las conclusiones extraídas de los PROMs (Patient Reported Outcomes o resultados reportados por el paciente) y los PREMs (patient reported experience o experiencia reportada por el paciente). “Si hacemos bien todo el proceso, adelantando estas opciones innovadoras a primeras líneas, el paciente llega en unas mejores condiciones según avanza el proceso, lo que antes no era posible por el perfil de los tratamientos que administraban, que dejaba además un ecosistema para las líneas sucesivas muy limitante”, afirma García Gil. “Es una suerte que podamos preocuparnos de la calidad de vida de los pacientes de manera principal, aunque hay que ser conscientes de que esto es gracias a las nuevas alternativas terapéuticas que tenemos”, concluye.
Moreno se muestra totalmente de acuerdo, explicando que la calidad de vida “es un objetivo de tratamiento que durante mucho tiempo no se ha tenido en cuenta y es fundamental, porque eficacia y calidad de vida deben ir de la mano”. “En el balance de riesgo y beneficio es muy importante y es algo que desde el punto de vista clínico hemos podido incorporar al disponer de tratamientos más eficaces; es necesario integrar el ‘feedback’ de los pacientes y más en una enfermedad que es crónica”, asevera la hematóloga. Este avance en calidad de vida también ha sido percibido por los pacientes. Begoña Barragán, indica que “con los nuevos tratamientos en LLC y en concreto los orales, se ofrece una gran calidad de vida al paciente, también por no tener que desplazarse hasta el hospital, que es importante, lo que favorece la adherencia”.
En esta línea, también recuerda que “desde el momento que se empieza a administrar tratamientos más eficaces en primera línea, evitas recaídas y los efectos adversos de tratamientos previos”. Aunando todo lo anterior, Barragán plantea el significado de calidad de vida para cada paciente, considerando que se cumple ya que “significa que la enfermedad sea imperceptible en el día a día del paciente, ocupando el mínimo espacio posible en su rutina y en su mente”.
