El desarrollo de fármacos oncológicos ha evolucionado para alejarse del paradigma tradicional de selección de dosis, que se centraba en definir la dosis máxima tolerada. Este enfoque puede derivar en una toxicidad excesiva para los pacientes, quienes buscan una cura sin verse sobrecargados por efectos secundarios. Un documento elaborado por IQVIA argumenta que “los calendarios y las dosis de terapias dirigidas molecularmente, inmunológicas y celulares a menudo están mal caracterizados en el momento de entrar en los ensayos clínicos de registro, lo que afecta la eficiencia del proceso global”.
El Centro de Excelencia de Oncología de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha lanzado el Proyecto Optimus para mejorar la selección de dosis y maximizar los resultados de los pacientes. El objetivo es cambiar el enfoque del desarrollo de fármacos desde una perspectiva centrada en el medicamento hacia una centrada en el paciente. Esto se logra mediante la optimización de dosis durante el desarrollo clínico temprano, permitiendo un análisis más preciso de la dosis y el calendario antes de los ensayos de fases posteriores.
Históricamente, los tratamientos oncológicos han utilizado quimioterapias citotóxicas, que dañan tanto a las células cancerosas como a las células sanas, produciendo toxicidad. La dosis máxima tolerada se utilizaba para equilibrar la eficacia del tratamiento con los riesgos asociados. Sin embargo, esta práctica conlleva una toxicidad significativa para los pacientes, motivo por el que el documento elaborado por la consultora ve necesario llevar a cabo una reevaluación de este enfoque.
La optimización de la dosis posterior a la aprobación del fármaco a menudo depende de estudios de seguimiento y datos observacionales. Un estudio de 2018 mostró que la modificación de la dosis de quimioterapia estaba vinculada a una disminución de las tasas de supervivencia en cáncer de mama metastásico y cáncer de ovario, subrayando la necesidad de una consideración cuidadosa al ajustar las dosis fuera de los protocolos de ensayos clínicos.
Actualmente, el desarrollo de fármacos se está moviendo hacia terapias dirigidas a vías celulares específicas, donde la relación entre la dosis y la eficacia no sigue el mismo patrón que en las quimioterapias tradicionales. Estudios recientes de la FDA indican que los ensayos de exploración de dosis podrían evitar la selección de dosis excesivamente tóxicas y mejorar los resultados globales de supervivencia.
Las nuevas clases terapéuticas, como los inhibidores de la cinasa, los anticuerpos monoclonales y los conjugados anticuerpo-fármaco, presentan curvas de eficacia y toxicidad diferentes. La dosis óptima para estas terapias podría ser mucho menor que la dosis máxima tolerada, con una eficacia equivalente y menos toxicidad, lo que destaca la necesidad de nuevos criterios para la selección de dosis.
“La FDA exige datos detallados para la selección de dosis óptima, incluyendo la exposición farmacocinética y la evaluación de riesgos de tolerabilidad“, precisa el documento. “También es importante considerar datos adicionales, como los resultados comunicados por los pacientes (PRO) y la modelización y simulación mediante múltiples conjuntos de datos, para mejorar la identificación de dosis ideales antes de avanzar en diferentes indicaciones”, añade.
Mejores resultados
En el informe se alude a que la comunicación temprana con las autoridades reguladoras es fundamental para lograr resultados satisfactorios en el desarrollo de fármacos. “Los promotores deben mantener conversaciones significativas con los reguladores sobre los diseños de optimización de dosis y compartir los datos preclínicos que justifiquen las indicaciones poblacionales seleccionadas”, argumenta.
Por otro lado, la optimización de la dosis es crucial para mejorar los resultados clínicos. Las herramientas sofisticadas de evaluación, como los Resultados reportados por los pacientes (PRO, por sus siglas en inglés), permiten ajustar las dosis para mejorar la calidad de vida de los pacientes sin aumentar la carga del tratamiento. Este enfoque más preciso debe tener en cuenta tanto la experiencia del paciente como los niveles de toxicidad.
Para optimizar la dosis en ensayos oncológicos de fase temprana, se necesita un mayor número de cohortes de pacientes, lo que podría extender el tiempo de reclutamiento. Para ello, la consultora está explorando nuevos métodos para aumentar la inscripción de pacientes en ensayos de Fase I, ampliando el alcance de los centros potenciales y mejorando los criterios de selección para lograr resultados fiables más rápidamente.
Para mejorar la inscripción de pacientes, es crucial centrarse en ofrecer opciones de ensayo más convenientes y reducir la carga de los participantes. Esto podría incluir la sustitución de pruebas que requieren viajes largos por pruebas en casa, lo que facilitaría la participación de más pacientes.
Finalmente, también se considera importante aumentar la diversidad e inclusión de los pacientes desde el inicio del desarrollo de fármacos. Al involucrar a diversos grupos de pacientes, se pueden obtener señales de seguridad valiosas, que son cruciales para futuras asociaciones de desarrollo y licencias. “Además, se debe considerar la complejidad de las distintas concentraciones de dosis y combinaciones terapéuticas desde el principio, asegurando que los pacientes reciban los conocimientos necesarios para seguir correctamente sus tratamientos combinados”, concluye el documento.
