La investigación en leucemia linfocítica crónica (LLC) ha dado grandes frutos en los últimos años. Los hallazgos sobre inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton o los inhibidores BCL2 han supuesto un cambio de paradigma en esta enfermedad. Como se suele decir, la unión hace la fuerza, y en el caso de la LLC es más certero si cabe, puesto que las combinaciones de fármacos están dando grandes resultados en el abordaje de la enfermedad.

En concreto, la combinación de ibrutinib y venetoclax ha ‘revolucionado’ el tratamiento de esta enfermedad, como certifican diversos estudios. En el último congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH 2021) se presentaron nuevos resultados sobre dos estudios: Captivate, en Fase II y Glow en Fase III. Carol Moreno, consultora y jefa de la unidad de leucemia linfocítica crónica en el departamento de Hematología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau afirma que “en ambos estudios la combinación de ibrutinib y venetoclax demuestra que es una estrategia terapéutica altamente efectiva como tratamiento de primera línea y que es capaz de inducir una alta tasa de respuestas completas y lleva a alcanzar la enfermedad mínima residual en un alto porcentaje de los pacientes”. En este sentido agrega que a las ventajas se añade que este efecto “se percibe no solo en sangre periférica, sino también de forma importante en la médula ósea y los ganglios linfáticos”.

Carol Moreno, consultora y jefa de la unidad de leucemia linfocítica crónica en el departamento de Hematología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Combinación ‘sinérgica’

Para Moreno, lo que hace “atractiva” la combinación de estos dos tratamientos es que actúan de “forma sinérgica”. En este sentido, indica que “ibrutinib permite actuar de forma notoria en los linfocitos que están presentes en los centros de proliferación, ganglios linfáticos y la médula ósea, de manera que moviliza las células leucémicas a la sangre periférica impidiendo además que éstas migren de nuevo a esos centros de proliferación, además favoreciendo el proceso de muerte celular a través de la inhibición de una proteína antiapoptótica BCL-2; y por su parte, ibrutinib junto con venetoclax, una vez estas células están en sangre periférica, inducen la muerte celular de las mismas”. 

Respecto a los dos estudios sobre los que se han presentado nuevos resultados en ASH, Moreno apunta que “Glow es el primer estudio de Fase III randomizado que compara esta combinación frente a la quimioinmunoterapia, demostrando que esta combinación es muy efectiva, ya que se ha observado que reduce el riesgo de progresión en cerca del 80 por ciento de los casos, respecto a la rama comparadora que son los pacientes que reciben quimioinmunoterapia”. En el caso de Captivate, en Fase II, se demuestra “que esta combinación de dos fármacos que se administran por vía oral actúa de forma muy eficaz tanto en sangre periférica como en otros compartimentos como son la médula ósea y los ganglios linfáticos”. En definitiva, estos dos estudios revelan que el mecanismo de acción de los dos fármacos es una opción con grandes beneficios en leucemia linfocítica crónica.

Tratamiento finito en el tiempo

Asimismo, Moreno resalta que una de las principales ventajas que aporta esta opción terapéutica es que “se puede administrar de forma finita en el tiempo, porque un alto porcentaje de los pacientes alcanza la enfermedad residual negativa tras la administración de 15 ciclos”. También sobre enfermedad mínima residual plantea que “en cuanto a la eficacia en erradicación de la EMR tanto en pacientes jóvenes como en aquellos más mayores y con comorbilidades, incluiods en el estudio Captivate y Glow respectivamente, administrando el tratamiento en primera línea se han observado tasas de respuesta de hasta el 54 por ciento y EMR negativa no detectable con tasas de hasta cerca del 70%, con un análisis a través de métodos muy sensibles y no solo en sangre periférica, también en médula ósea. De esto se deduce, según la especialista, que “con esta combinación se prolonga la supervivencia libre de progresión (SLP) respecto a regímenes de quimioinmunoterapia”.

La hematóloga detalla también que este límite temporal del tratamiento es de gran relevancia para los pacientes. “El tratamiento se administra durante un año, en ese momento se para y esto permite que el paciente quede libre de tratamiento, al menos, durante un tiempo; de momento tenemos datos de seguimiento a tres años en los que vemos que más del 95 por ciento de los pacientes estudiados permanecen libres de progresión”. Así, Moreno considera que esto podría significar que “los pacientes necesiten cada vez en un menor número de casos recurrir a una segunda línea de tratamiento y, según contemos con datos de seguimiento más a largo plazo, podremos confirmarlo”.

Otro de los beneficios asociado a este límite temporal reside en que, como indica Moreno, “se evita que se generen mecanismos de resistencia”. Sin embargo la especialista insiste en la necesidad de seguir monitorizando el seguimiento y contar cada vez más con datos a largo plazo que corroboren los resultados actuales.

Ventajas de la vía de administración

Otra de las ventajas asociadas a este tratamiento es su vía de administración. “Influye de forma muy positiva que su administración sea vía oral puesto que el inicio del tratamiento con ibrutinib es muy sencillo: se precisa de una analítica previa al inicio del tratamiento y ya se comienza a administrar, de tal manera que puedes estar administrando el tratamiento de forma única y, después, al reducir el tamaño de los ganglios linfáticos y la carga tumoral del paciente, se suma la administración de venetoclax”. Todo esto se traduce en una mayor comodidad para el paciente. “El impacto positivo es muy grande, ya que los pacientes no necesitan ir al hospital a recibir medicación por vía intravenosa, y además se reduce de forma importante el riesgo de síndrome de lisis tumoral de manera que no requieren ser hospitalizados para recibir la combinación en la gran mayoría de casos”, desarrolla Moreno.

Estas ventajas repercuten tanto en el paciente como en el médico, puesto que a los facultativos también les facilita la labor “el hecho de no tener que hospitalizar a los pacientes ni tener que tomar otras medidas de precaución importantes”.

Tanto esta característica del tratamiento como el hecho de que sea un tratamiento finito en el tiempo, “tienen un impacto grande de manera indirecta sobre la calidad de vida de los pacientes”, señala.

Eficacia e indicaciones

Respecto a la eficacia de esta combinación, Moreno resalta que “este régimen de tratamiento es eficaz en todas las subpoblaciones de pacientes, incluyendo a aquellos de alto riesgo, con los genes no mutados de las inmunoglobulinas y con alteraciones de TP53”, datos incluidos dentro en los resultados del estudio Captivate.

Asimismo, su mecanismo de acción hace que la suma de ibrutinib y venetoclax sea prometedora en otras enfermedad oncohematológicas. “La combinación se está estudiando en otros síndromes linfoproliferativos, como por ejemplo el linfoma de manto; aquí hay datos ya que apuntan a que permite alcanzar la enfermedad mínima residual en un alto porcentaje de pacientes después de 12 meses de tratamiento, evitando igualmente que se generen mecanismos de resistencia y que el paciente tenga una mejor calidad de vida”, explica. Pero a estos buenos datos, añade que es necesario “seguir realizando seguimiento” de tal manera que se certifique este efecto en periodos más amplios de tiempo.


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