En una era de avances científicos sin precedentes, la investigación ha logrado importantes hitos en el tratamiento del cáncer de mama. Desde la cirugía radical hasta la llegada de los anticuerpos inmunoconjugados (ADCs- antibody-drug conjugates), cada avance a lo largo de las décadas ha supuesto tasas más altas de curación, supervivencias más prolongadas y un incremento en la calidad de vida. El Global realiza la cronología de los avances más destacados que están marcando la diferencia en esta enfermedad.
Mastectomías radicales
En el siglo XIX comenzaron las primeras cirugías de mastectomía para el tratamiento del cáncer de mama. “Frente a la detección de tumores en la mama, la práctica quirúrgica predominante era la mastectomía radical, una intervención que involucraba la extirpación completa de la mama, la musculatura de la pared torácica y los ganglios linfáticos de la axila. Estas cirugías se caracterizaban por un enfoque agresivo, fundamentado en la creencia de que se trataba de una enfermedad local, y abordarla de esta manera ofrecería un mayor control de la misma”, explica EG Ángel Guerrero, portavoz de Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y miembro del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM).
La investigación acabó por arrojar que se no limitaba a una manifestación localizada; desde su diagnóstico podía diseminarse a otras partes del organismo. Asimismo, la ciencia dio paso al concepto ‘hormonodependiente’ en el mismo siglo. “Comenzó a observarse que la ooforectomía reducía los niveles hormonales de estrógenos en mujeres premenopáusicas. Esta disminución hormonal lograba la remisión o el control efectivo de algunos tipos de cáncer de mama hormonodependientes”, añade el oncólogo.
Tamoxifeno
En la década de los 70 llegó el tamoxifeno (un modulador selectivo de los receptores de estrógeno) como tratamiento hormonal para el estadio avanzado, que poco después se comenzó a emplear en estadios precoces de la enfermedad.
“Fue en la década de 1970 cuando comenzamos a comprender la importancia de los receptores de estrógenos en un subgrupo de tumores de cáncer de mama. Este descubrimiento marcó el inicio del uso del tamoxifeno, un fármaco que continúa siendo fundamental en el abordaje de este cáncer, especialmente en mujeres premenopáusicas”, resalta el especialista.
Subtipos de cáncer de mama
Uno de los hitos más significativos ha sido el conocimiento de la heterogeneidad del cáncer de mama: tumores hormonosensibles, definidos por receptores hormonales positivos/HER2-negativo, tumores con sobreexpresión de HER2, y tumores triple negativos, definidos por la ausencia de expresión de receptores hormonales y HER2; con importantes diferencias pronósticas y terapéuticas.
“Los nuevos desarrollos terapéuticos se han enfocado principalmente en adecuar las terapias a los subtipos principales”, enfatiza Guerrero.
Hormonal: inhibidores de la aromatasa
En cuanto al cáncer de mama hormonal, además del tratamiento con tamoxifeno y la ooforectomía o supresión de la función ovárica, a partir de década de 2000 se introdujeron nuevos agentes antiestrogénicos, conocidos como inhibidores de la aromatasa.
Por su parte, durante los últimos cinco años se ha producido un importante desarrollo en los tratamientos dirigidos contra una proteína de ciclinas llamada CDK4/6. “Actualmente, contamos con tres inhibidores aprobados: palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) y abemaciclib (Verzenios), todos ellos destinados al tratamiento del cáncer de mama metastásico hormonodependiente”, puntualiza.
HER2+ y triple negativo: ADCs e inmunoterapia
En lo que respecta al subtipo HER2 positivo del cáncer de mama, la revolución llegó con el desarrollo de fármacos dirigidos específicamente contra la proteína HER2. El inicio estuvo marcado por trastuzumab (Herceptin), y más adelante, por pertuzumab (Perjeta). Estos medicamentos demostraron su eficacia tanto en las etapas tempranas como en las etapas más avanzadas de la enfermedad
Sin embargo, el gran desarrollo terapéutico ha llegado de la mano de los ADCs. “Se trata de versiones de trastuzumab que incorporan una quimioterapia altamente potente unida físicamente al anticuerpo monoclonal”, incide el especialista.
Trastuzumab emtansine (T-DM1) fue aprobado en 2013 por la FDA para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Este fármaco se convirtió en el primer ADC con indicación en tumores sólidos. Actualmente, está aprobado en la Unión Europea para la mencionada indicación y para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama precoz HER2-positivo con enfermedad residual invasiva.
En agosto de 2022, la Comisión Europea (CE) aprobó trastuzumab deruxtecan (Enhertu) para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo no resecable y/o metastásico que han recibido uno o más regímenes previos anti-HER2, ampliando así su indicación en la UE para un uso más temprano en cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
“Este ADC ha conseguido aumentar de forma muy considerable las posibilidades de supervivencia, y en algunos casos de curación, del cáncer de mama HER2 metastásico. Actualmente se está estudiando también en el escenario del cáncer de mama precoz, como prevención de recidivas”, puntualiza el oncólogo.
Respecto al cáncer de mama triple negativo, uno de los subgrupos responde a la inmunoterapia. “La inmunoterapia (pembrolizumab) se emplea en el cáncer de mama triple negativo en etapas iniciales como parte de un enfoque preoperatorio. En esta estrategia se combina la inmunoterapia con quimioterapia, lo que ha demostrado aumentar significativamente las tasas de respuesta y las posibilidades de curación”, señala Guerrero, quien reconoce que en etapa metastásica presenta menos éxito.
Asimismo, Trodelvy —un ACD dirigido a Trop-2 y primero de su clase—, está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico, que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, siendo al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada.
Hacia donde vamos
La secuenciación del genoma tumoral se ha convertido en una herramienta clave para identificar las alteraciones genéticas subyacentes. En la actualidad, se están desarrollando fármacos dirigidos contra estas alteraciones genéticas, como las mutaciones en los genes PY3K/AKT.
También se busca ampliar el espectro de tumores de cáncer de mama que pueden beneficiarse de la inmunoterapia. “En el caso del cáncer de mama, la investigación se centra en mejorar los tratamientos de inmunoterapia para conseguir que el cáncer sea más visible para el sistema inmunitario”, incide Guerrero.
Asimismo, se espera un mayor desarrollo de los ADCs y fármacos que bloqueen de manera más efectiva la señalización del complejo ciclina CDK4/6 en enfermedad luminal. “Los investigadores están estudiando los mecanismos que llevan a que las pacientes dejen de responder a la hormonoterapia, con el objetivo de mejorar la eficacia de estos tratamientos”, concluye.
