En los últimos años, los avances en los tratamientos médicos han captado la atención global, destacando especialmente la terapia personalizada contra el cáncer a través de células inmunitarias modificadas o anticuerpos. Estos tratamientos representan un hito en la medicina moderna, pero su alto coste y complejidad limitan su aplicación a corto plazo. A pesar de estos avances, la mayoría de las terapias actuales aún se basan en pequeños compuestos químicos que pueden producirse de manera eficiente y económica.
Sin embargo, la búsqueda de nuevas terapias moleculares sigue enfrentando un obstáculo significativo: el número limitado de nuevos principios activos que pueden descubrirse utilizando las técnicas actuales. Un método desarrollado en la década de 2000 en Harvard y la ETH de Zúrich, conocido como bibliotecas químicas codificadas por ADN (DEL, por sus siglas en inglés), promete cambiar este panorama, ofreciendo una solución innovadora al desarrollo de medicamentos.
Bibliotecas químicas codificadas por ADN: ¿Qué son y cómo funcionan?
La tecnología DEL permite a los científicos generar millones de compuestos químicos y probar su eficacia simultáneamente. Este proceso es revolucionario, ya que ofrece la posibilidad de identificar moléculas con potencial terapéutico de manera más rápida y eficiente. No obstante, en sus primeras etapas, la tecnología tenía una limitación importante: los investigadores solo podían construir moléculas pequeñas utilizando unos pocos componentes químicos, según informa worldpharmanews.
La tecnología DEL permite a los científicos generar millones de compuestos químicos y probar su eficacia simultáneamente
En un avance significativo, los químicos de la ETH de Zúrich han perfeccionado y mejorado esta tecnología. Con su nuevo método, publicado recientemente en la prestigiosa revista Science, los investigadores pueden sintetizar y probar automáticamente no solo millones, sino miles de millones de sustancias diferentes en cuestión de semanas. Este avance también permite la creación de moléculas de fármacos más grandes, como los péptidos en forma de anillo, los cuales pueden dirigirse a objetivos farmacológicos adicionales, ampliando el alcance de las terapias que se pueden desarrollar.
El proceso de síntesis y purificación de las DEL
El objetivo principal de la química combinatoria, un campo central en el desarrollo de nuevas terapias, es producir la mayor cantidad de variantes moleculares posibles a partir de bloques de construcción individuales. Dentro de estas combinaciones, los investigadores buscan aquellas que exhiban la actividad terapéutica deseada. La tecnología DEL facilita este proceso al unir un fragmento definido de ADN a cada molécula en paralelo con cada componente activo. Este fragmento de ADN funciona como un código de barras que identifica de manera única a cada combinación de componentes.
La tecnología DEL facilita este proceso al unir un fragmento definido de ADN a cada molécula en paralelo con cada componente activo
Por ejemplo, cuando se investiga la capacidad de una molécula para unirse a una proteína específica, se puede analizar toda la mezcla molecular. Los segmentos de ADN pueden amplificarse e identificarse fácilmente utilizando la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa), la cual se popularizó durante la pandemia de COVID-19.
Sin embargo, la realidad química hasta ahora había limitado el potencial de la tecnología DEL. El proceso de vinculación de los fragmentos de ADN a los bloques químicos era eficiente, pero la vinculación química entre los bloques variaba según la combinación. Esto generaba impurezas, ya que el código de ADN podía referirse no solo a la molécula completa, sino también a variantes truncadas que contenían solo algunos de los bloques de construcción. Estas impurezas se acumulaban con cada ciclo de síntesis, limitando el tamaño de las bibliotecas DEL a combinaciones de tres o cuatro bloques, lo que restringía la cantidad de compuestos que se podían explorar.
Un nuevo enfoque para superar las limitaciones
El equipo de investigación de Jörg Scheuermann en la ETH de Zúrich ha dado un gran paso adelante al encontrar una manera de evitar la creciente contaminación en las bibliotecas moleculares. Su enfoque se basa en dos innovaciones clave. Primero, han acoplado la síntesis de moléculas a partículas magnéticas que se pueden manipular automáticamente, lo que facilita la purificación de los compuestos mediante ciclos de lavado. Segundo, han introducido un segundo componente de acoplamiento químico en las partículas, que solo se une al último bloque de construcción planificado. Este proceso permite eliminar de forma eficiente las moléculas truncadas en un solo paso, dejando únicamente aquellas con todos los bloques de construcción completos.
Este proceso permite eliminar de forma eficiente las moléculas truncadas en un solo paso, dejando únicamente aquellas con todos los bloques de construcción completos
Aunque la teoría detrás de este método parece elegante, su implementación fue desafiante. En este sentido, Scheuermann, explica que fue especialmente difícil encontrar partículas magnéticas que no interfirieran con el acoplamiento enzimático de los fragmentos de ADN. Los estudiantes de doctorado Michelle Keller y Dimitar Petrov dedicaron una gran cantidad de tiempo y esfuerzo para asegurar que el método funcionara de manera fiable.
Las nuevas posibilidades en la investigación y el desarrollo de fármacos
Gracias a esta innovación, la tecnología DEL no solo permite la manipulación de bibliotecas mucho más grandes, con miles de millones de moléculas, sino que también permite la síntesis de moléculas más grandes y complejas. Esto amplía significativamente las posibilidades de descubrimiento de nuevos fármacos. Mientras que antes se buscaban sustancias pequeñas que actuaran como “llaves” para los sitios activos de proteínas, ahora es posible buscar moléculas más grandes que puedan anclarse en múltiples áreas de una proteína, bloqueando interacciones dañinas como la unión a un receptor.
La tecnología DEL no solo permite la manipulación de bibliotecas mucho más grandes, con miles de millones de moléculas, sino que también permite la síntesis de moléculas más grandes y complejas
Este avance tiene implicaciones no solo en el desarrollo de terapias para enfermedades existentes, sino también en la investigación biológica fundamental. La capacidad de encontrar moléculas que se unan a superficies específicas de proteínas permite a los científicos etiquetar y examinar estas proteínas en su contexto celular, lo que es crucial para comprender mejor su función.
Un futuro prometedor: hacia la personalización de terapias
El equipo de Scheuermann está trabajando para llevar esta tecnología a la industria farmacéutica y a la investigación biomédica. Para ello, planean crear una empresa que ofrecerá servicios de desarrollo y síntesis automatizada de bibliotecas DEL, así como pruebas de eficacia e identificación de moléculas. El interés de la industria es notable, especialmente en moléculas cíclicas, que anteriormente no estaban disponibles en grandes cantidades.
La combinación de innovación tecnológica y enfoque colaborativo entre la academia y la industria promete una nueva era en el desarrollo de fármacos, con tratamientos más efectivos y accesibles en el horizonte
Este avance también podría ser clave para iniciativas globales como Target 2035, cuyo objetivo es encontrar moléculas específicas para las aproximadamente 20.000 proteínas humanas para el año 2035. Esto podría revolucionar no solo la medicina personalizada, sino también la manera en que tratamos y entendemos las enfermedades a nivel molecular.
La combinación de innovación tecnológica y enfoque colaborativo entre la academia y la industria promete una nueva era en el desarrollo de fármacos, con tratamientos más efectivos y accesibles en el horizonte.
