El fenotipo metabólico decide la conversión a célula madre tumoral

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La conexión de las enfermedades metabólicas con el cáncer cobra peso. Y la investigación, muy centrada hasta ahora en los cambios genéticos, comienza a prestar atención a todo lo que implica el estado energético de las células.

Desde el Instituto Catalán de Oncología (ICO), se están centrando en el mecanismo a través del cual una célula somática es capaz de reprogramarse y convertirse en una célula madre tumoral.

Y aquí entra la plasticidad de la célula para cambiar metabólicamente desde un inicio. “El fenotipo metabólico es el que realmente determina que una célula pueda convertirse o no en célula madre tumoral”, explica a GM Javier Menéndez, jefe de la Unidad de Investigación Traslacional del ICO de Gerona. Un fenotipo (concretamente metabotipo celular) que domina sobre el genético, según demuestran dos estudios recientemente publicados en Cell Cycle, uno de los cuales ha sido portada de la revista. El abordaje del ensayo fue original debido a que, en lugar de líneas celulares, emplearon células madre pluripotenciales inducidas (iPSCs), muy utilizadas actualmente en los laboratorios de medicina regenerativa.

“Sabemos que cuando creas una célula pluripotencial automáticamente es tumoral”, señala Menéndez. Por eso analizaron si, cambiando el estado energético de la célula en las etapas iniciales del proceso, eran capaces de inhibir la formación de células madre pluripotenciales. Y el resultado es que, en efecto, no logran reprogramarse genéticamente. En estos ensayos han empleado de nuevo el antidiabético metformina, que vuelve a demostrar su potencial efecto anticancerígeno (ver GM nº 318 y GM nº 390), un fármaco que a nivel molecular activa el gen supresor de tumores AMPK. “Vemos que la simple activación de AMPK impide que cualquier cóctel genético reprograme una célula tumoral”, subraya Menéndez, añadiendo que incluso emplearon células de ratón que no tenían p53, un supresor tumoral muy importante, y en presencia de metformina no fueron capaces de reprogramarse.

Por otro lado, Menéndez recuerda que en el año 2000 se definió en un estudio las seis características que debe cumplir una célula para ser tumoral, entre las que se encontraban los conceptos de proliferación, angiogénesis o invasión. Sin embargo, una revisión de 2011 incluye dos factores más, considerados “potenciales”, que son el metabolismo energético alterado y la inflamación. “Nos damos cuenta de que las células tumorales también son adictas a cambios no oncogénicos”, destaca.

Ensayo en cáncer de mama

Si bien en el año 2010 el equipo de Menéndez ya tenía diseñado un protocolo de actuación para combinar metformina, quimioterapia y trastuzumab como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2, será este año cuando comiencen el reclutamiento de pacientes, que es inminente. Hay más de 12 centros implicados y han logrado que el Caiber lo considere “ensayo clínico prioritario”.